Vsebina
- Rak ni ena bolezen, čeprav obstajajo skupne značilnosti
- Ovire pri zdravljenju raka
- Novejše obravnave in napredki
- Prihodnja navodila
Rak ni ena bolezen, čeprav obstajajo skupne značilnosti
Zelo pomembna prva točka, ko govorimo o "zdravilu proti raku", je, da rak ni ena sama bolezen. Obstaja na stotine različnih vrst raka in pravzaprav niti dva raka nista enaka. Dva raka iste vrste, podtipa in stopnje tkiva imata lahko pomembne molekularne razlike; razlike, ki lahko igrajo pomembno vlogo pri razpoložljivih možnostih zdravljenja in izidu.
To ni presenetljivo, saj lahko zdravljenje raka obravnavamo kot analogno zdravljenju nalezljive bolezni. Nimamo niti enega zdravila za strep v grlu, boreliozo, in tuberkuloza. In to ne presega bakterijskih okužb, vključno z virusi, glivicami in paraziti. Tudi ko so na voljo učinkovite možnosti za določene okužbe, se vsak človek različno odzove na razpoložljiva zdravljenja, farmakogenomika (vedoč, kako genetski sestavek osebe vpliva na odziv na zdravila) pa je šele v povojih. Podobno kot nekateri mikrobi najdejo načine, kako se v telesu "skriti", da se lahko pozneje vrnejo, rakave celice pogosto najdejo načine, kako ubežati tako zdravljenju raka kot našemu imunskemu sistemu.
Za razliko od mikroorganizmov se rakave celice začnejo kot običajne celice v našem telesu, zato jih je veliko težje zdraviti. Zdravljenje, ki odpravlja rakave celice, lahko izloči podobne "normalne celice" v telesu in to je osnova številnih nadležnih stranskih učinkov kemoterapije.
Čeprav rak ni ena bolezen ali celo stotine bolezni, obstaja nekaj skupnih značilnosti, ki jih zdaj obravnavamo z upanjem na zdravljenje različnih vrst raka.
Skupnosti
Dejstvo, da rak ni ena od bolezni, je razvidno iz običajnih pristopov zdravljenja. Zdravljenje pljučnega raka se razlikuje pri zdravljenju raka dojke itd.
Vendar nedavni napredek izkorišča podobnosti med različnimi vrstami raka, da bi jih lahko zdravil. To ni presenetljivo, saj je približno 90 odstotkov smrtnih primerov zaradi raka posledica metastaz in načini, kako se napačne celice širijo v regije, kamor ne spadajo, imajo nekatere značilnosti med vrstami tumorjev. Na primer, rakave celice pogosto izgubijo beljakovine, imenovane "adhezijske molekule", zaradi katerih se držijo bližnjih celic. Zaradi tega se celice bolj verjetno »sprostijo« in prek krvi ali limfne tekočine potujejo v druge dele telesa.
Poleg tega se zgodi več sprememb za pretvorbo običajne celice v rakavo celico in poti, povezane s temi spremembami, se pogosto prekrivajo.
Celice raka v primerjavi z običajnimi celicami: kako se razlikujejo?
Zdaj sta odobreni dve zdravili, ki izkoriščata te skupne lastnosti in delujeta pri vseh vrstah raka. Zaviralec kontrolne točke (vrsta zdravila za imunoterapijo) Opdivo (nivolumab), zdravilo, za katero lahko mislimo, da odstranjuje masko s rakavih celic, da jih imunski sistem prepozna, je zdaj odobreno za nekatere ljudi z metastatskimi nemajhnimi celični in drobnocelični pljučni rak, melanom, rak jeter, Hodgkinov limfom, rak glave in vratu ter rak ledvic.
Drugačno zdravilo, ki velja za obliko ciljne terapije, je odobreno za različne vrste raka, ki so pozitivne na gensko spremembo, imenovano fuzija genov nevtrofne receptorske kinaze (NTRK). Zdravilo Vitrakvi (larotrektinib) se lahko uporablja za ljudi s tumorji, pozitivnimi na fuzijo genov, od tumorjev slinavk, sarkomov, raka ščitnice, raka debelega črevesa, pljučnega raka in še več.
Ovire pri zdravljenju raka
Preden se pogovorimo o številnih ovirah, ki preprečujejo zdravljenje in pogosto celo nadzor raka, je pomembno opozoriti, da trenutno obstaja nekaj vrst raka, ki jih je mogoče pozdraviti.
Raki, ki so trenutno ozdravljivi
Karcinomi stopnje 0, kot je duktalni karcinom in situ (DCIS), bi morali biti teoretično 100-odstotno ozdravljivi, saj se ne štejejo za invazivne (niso se razširili preko nečesa, kar imenujemo bazalna membrana). Kljub temu se lahko tudi mnogi majhni tumorji v stadiju I po zdravljenju ponovijo, četudi majhni, in se ne štejejo za ozdravljive.
Ko govorimo o tem, ali je rak ozdravljiv, mnogi ljudje gledajo na petletno stopnjo preživetja. Če gledamo na ta način, med rakave bolezni, ki se štejejo za bolj ozdravljive, spadajo tisti, kot so rak dojke, melanom, rak ščitnice, Hodgkinov limfom in drugi.
Toda "zdravljenje" je drugačno kot "ozdravljivo". Na primer, rak dojk, ki je pozitiven na estrogenske receptorje (od I do III stopnje), je več verjetno se ponovi pet do deset let po diagnozi kot v prvih petih letih, včasih pa se ponovi tudi desetletja pozneje.
Čeprav se ti raki lahko štejejo za bolj "zdravljive", saj obstaja več možnosti, so v določenem smislu manj "ozdravljivi" od tistih, ki niso pozitivni na hormonske receptorje. Namesto "ozdravljeni" lahko onkologi uporabljajo izraze, kot so "ni dokazov o bolezni" (NED) ali popolna remisija. V nekaterih primerih se izraz "trajni odziv" lahko uporablja, kadar se zdi, da je mogoče dolgoročno nadzorovati metastatski rak.
Zakaj se nekateri raki vrnejo tudi po desetletjih?Pri nekaterih vrstah raka, na primer pri otroški levkemiji in Hodgkinovem limfomu, je verjetnost, da se bo rak po uspešnem zdravljenju vrnil v odrasli dobi, zelo majhna in mnogi onkologi bodo na primer nekoga označili za "ozdravljenega", če bi imel kot otrok akutno limfoblastno levkemijo . Katere težave nas torej ovirajo pri zdravljenju drugih vrst raka?
Spremembe raka
Obstaja težnja, da o raku razmišljamo kot o nespremenljivem klonu nenormalnih celic, vendar to sploh ni tako. Celice raka se nenehno spreminjajo in pridobivajo nove mutacije. Te nove mutacije lahko povzročijo nove značilnosti raka, kot je sposobnost prostejšega širjenja. Pojavijo se tudi negenetske "epigenetske" spremembe.
Odpornost
Spremembe rakavih celic se skrivajo za večino odpornosti proti zdravljenju, ki ga opazimo pri raku. Medtem ko se tumor na začetku lahko odzove na zdravljenje, kot je kemoterapija ali ciljna terapija, raki pogosto najdejo načine, kako to zdravljenje zaobiti in še naprej rastejo.
Trenutno je veliko razpoložljivih ciljnih terapij sposobnih nadzorovati rast tumorja nekaj časa, preden se razvije odpornost. V nekaterih primerih so na voljo zdravila naslednje generacije, ki ljudem omogočajo, da ostanejo pred to odpornostjo, vendar se tumorji pogosto spet spremenijo. Trenutno je veliko raziskav osredotočenih na iskanje navzgor in navzdol po poti rasti določenega tumorja, da bi ugotovili druga ciljna mesta, ki bodo zaustavila rast.
V nekaterih primerih lahko te spremembe povzročijo ne le odpornost, ampak tudi preoblikovanje tumorja v povsem drugačen podtip raka. Na primer, nekateri EGFR pozitivni nedrobnocelični pljučni rak se lahko preobrazi v drobnocelični pljučni rak, mnogo težjo vrsto raka za zdravljenje.
Raki se prijavijo za pomoč iz običajnih celic / tkivnega okolja
Ne samo, da imajo rakave celice sposobnost, da se skrijejo in prilagodijo, pogosto si priskrbijo pomoč običajnih celic v svoji okolici. Te bližnje celice, kot so fibroblasti, makrofagi in še veliko več, je mogoče prisiliti, da izločajo spojine, ki pomagajo rasti tumorja. (Ta rekrutacija normalnih celic za umazana dejanja raka je nekaj, česar ni mogoče preučiti v posodi v laboratoriju in dodaja izzive razumevanja in zdravljenja raka).
Nekateri načini, na katere raki rekrutirajo normalne celice, vključujejo prisilo normalnih celic, da izločajo snovi, ki povzročajo rast krvnih žil (angiogeneza), da hranijo tumor ali zavirajo imunski sistem.
Heterogenost tumorjev
Druga značilnost raka je heterogenost. Ne samo, da rakave celice nenehno spreminjajo svoje vedenje in prilagajanje, te spremembe so lahko različne v različnih delih tumorja. Zaradi teh sprememb je lahko en del tumorja občutljiv na zdravljenje, drugi del tumorja (ali metastaz) pa je lahko odporen.
Ravnotežje: učinkovitost in toksičnost
Drug razlog, zaradi katerega je rak lahko tako zahteven za zdravljenje, je ravnovesje med učinkovitostjo terapij in neželenimi učinki (toksičnost). Dodajanje zdravil za imunoterapijo v arzenal zdravljenja raka je pri nekaterih ljudeh povzročilo dramatične odzive, a ponazarja tudi natančno ravnovesje v naših telesih in kako lahko zdravljenje to spremeni.
Z imunskim sistemom obstaja občutljivo ravnovesje med pretirano aktivnostjo (in v tem primeru napadom lastnih tkiv telesa, kar ima za posledico avtoimunsko bolezen) in premajhno aktivnostjo, tako da tumorji rastejo neovirano. Iz tega razloga najpogostejši neželeni učinki pogosto uporabljanih zdravil za imunoterapijo vključujejo skoraj vse, kar se konča z "itis", ki se nanaša na vnetje. (Na drugi strani lahko imunsko modulirajoča zdravila, kakršna se uporabljajo za revmatoidni artritis, povečajo tveganje za razvoj raka.)
Omejitve študija
Večino zdravil proti raku najprej preučujejo na rakavih celicah, gojenih v posodi v laboratoriju, in v študijah na živalih. Na žalost tisto, kar deluje v posodi v laboratoriju (in vitro), pogosto ne pomeni učinkovitosti v človeškem telesu (in vivo). Na primer, po pregledu iz leta 2018 se domneva, da približno 90 odstotkov zdravil, ki se zdijo učinkovita v laboratorijskih študijah, ne deluje, če jih v kliničnih preskušanjih preučujejo na ljudeh.
Študije na živalih imajo tudi pomembne omejitve, ljudje pa se od miši razlikujejo na več načinov. Učinkovitost zdravila pri miših ne zagotavlja učinkovitosti pri ljudeh. Podobno se lahko neželeni učinki pri miših močno razlikujejo od tistih pri ljudeh. Ogromno vprašanje so tudi stroški.
Novejše obravnave in napredki
V zadnjem desetletju je bilo nekaj napredka pri diagnostiki in zdravljenju omeniti nekaj le-teh je koristno, če se zdi, da je napredek prepočasen.
Ciljne terapije (nadzor, ne zdravljenje)
Ciljne terapije sicer niso zdravilo (čeprav je nekaj izstopajočih, ki se zdijo ozdravljene), včasih lahko dolgo časa obvladujejo raka. Zgodba o Gleevcu (imatinibu) je klasičen primer, kako je odkrivanje genske spremembe pri raku raziskovalcem omogočilo, da oblikujejo zdravljenje, ki lahko pogosto dolgoročno nadzoruje raka.
Pri večini vrst raka se razvije odpornost, čeprav zdravila druge in tretje generacije za nekatere mutacije (na primer mutacije EGFR pri pljučnem raku) nekaterim ljudem - vsaj za nekaj časa - omogočajo obvladovanje raka kot kronične bolezni, podobno kot visok krvni tlak ali diabetes.
Hitro se širi tudi sposobnost prepoznavanja genomskih sprememb (genske mutacije, preureditve itd.). Medtem ko lahko posamezni testi šele pred nekaj leti zaznajo določeno spremembo, testi, kot je zaporedje naslednje generacije, zdaj zdravnikom omogočajo, da preučijo številne morebitne spremembe, ki jih je mogoče zdraviti.
Imunoterapija
Že nekaj časa vemo, da lahko človek v redkih primerih doživi spontano remisijo raka, celo napredovalega raka. Zdaj se misli, da se imunski sistem v nekaterih primerih lahko bori proti raku. Naš imunski sistem se zna boriti proti raku in ima celice, ki so močni borci proti raku, kot so celice T. Na žalost so rakave celice odkrile sposobnost zatiranja tega imunskega odziva, tako da lahko rakave celice rastejo neovirano.
Vrsta imunoterapije, znana kot zaviralci kontrolnih točk, deluje tako, da v bistvu "razkrije" rakave celice, da jih lahko prepoznamo. Medtem ko lahko ta zdravila včasih povzročijo dramatične odzive (kar imenujemo trajni odziv) pri napredovalih rakih, kot so metastatski pljučni rak ali melanom, delujejo le na manjšino ljudi. Prihodnje raziskave ležijo v iskanju načinov, na katere se bo odzvalo več ljudi.
Zanimiva ugotovitev je bila, da je učinkovitost zaviralcev kontrolnih točk povezana z raznolikostjo črevesnih bakterij (črevesni mikrobiom). Potrebne so prihodnje raziskave načinov za povečanje raznolikosti črevesnega mikrobioma (probiotiki tega niso storili), da bi ugotovili, ali so ta zdravila učinkovita za več ljudi.
Ugotovljeno je bilo tudi, da lahko uporaba radioterapije v kombinaciji z imunoterapijo včasih izboljša nadzor. Z nečim, kar se imenuje "abscopalni učinek", lahko smrt celic, ki jo povzroči radioterapija, (preko tumorskega mikrookolja) aktivira imunske celice, ki lahko nato napadejo tumorske celice daleč stran od mesta, kjer je bilo sevanje.
Abscopal učinekZdravljenje oligometastaz
Kot smo že omenili, so metastaze odgovorne za večino smrtnih primerov zaradi raka, in čeprav je bilo v preteklosti širjenje raka na druge predele telesa zdravljeno s splošnimi terapijami, je bilo zdaj ugotovljeno, da specifično zdravljenje samotnih ali le nekaj metastaz izboljša preživetje nekateri ljudje.
Včasih je mogoče metastatski rak razumno nadzorovati med zdravljenjem, vendar se nova metastaza začne ali še naprej raste ("prevarantski" tumor). Obdelava teh območij z metodami, kot je stereotaktična radioterapija telesa (SBRT) s kurativnim namenom, lahko včasih izkorenini te prevarante, kar omogoča ponovno obvladovanje raka.
Prihodnja navodila
Trije so številni pristopi, ki so že na voljo in že v delih, ki obljubljajo izboljšanje našega razumevanja in, upajmo, zdravljenje raka.
Preučevanje izstopajočih
Že zelo dolgo je znano, da se nekateri ljudje še posebej dobro odzivajo na nekatera zdravljenja, čeprav je to pogosto veljalo za naključje. Namesto da bi ljudi odslovili, pa zdaj raziskovalci zanimajo, zakaj bi se redka oseba lahko odzvala na zdravljenje.
Primer iz nedavne preteklosti, ki to ponazarja, je zaviralec EGFR Iressa (gefitinib), ki je bil prvotno odobren za nedrobnocelični pljučni rak leta 2003. Glede na to, da se večina ljudi ni odzvala na zdravilo, je bil dostop omejen. 2005 samo tistim ljudem, ki so se odzvali.
Od takrat je odkritje vloge mutacij EGFR pri nekaterih pljučnih rakih (približno 15 odstotkov nedrobnoceličnih pljučnih rakov) povzročilo, da je bilo zdravilo odobreno leta 2015, tokrat za ljudi z odstranitvijo EGFR exon 19 in exon 21 (L858R ) substitucijske mutacije. V nasprotju z zelo nizko stopnjo učinkovitosti, ki je bila prvotno dana, zdravilo zdaj deluje pri večini zdravljenih ljudi.
Razumevanje ponovitve
Ni točno, kako se lahko rakave celice skrijejo, včasih tudi desetletja, čeprav obstajajo teorije, kot je teorija izvornih celic raka. Raziskave o tem, kako, kje in kdaj se rakave celice "skrijejo", lahko pomagajo raziskovalcem pri oblikovanju metod, ki bodo celicam morda preprečile, da bi se skrile, ali da bi jih odkrili.
Razumevanje metastaz
V teku so tudi raziskave, da bi bolje razumeli, kako in zakaj se rak širi na druge dele telesa. Zdaj je bolje razumeti, da okolje v nekaterih tkivih zagotavlja bolj rodovitno zemljo, na katero lahko pridejo in rastejo napačne celice, zdaj pa naj bi bilo mogoče preprečiti vsaj nekatere metastaze.
Bisfosfonati (zdravila za osteoporozo), kot sta Zometa in Bonefos, so bili uporabljeni za zdravljenje kostnih metastaz, zdaj pa je bilo ugotovljeno, da zmanjšujejo možnost, da se kostne metastaze pojavijo v prvi vrsti s spreminjanjem mikrookolja kosti. To je privedlo do odobritve bisfosfonatov za zgodnji stadij raka dojke pri ženskah v postmenopavzi s tumorji, pozitivnimi na estrogenske receptorje, ki jemljejo tudi zaviralec aromataze.
Tekoče biopsije
Nedavni razvoj tekočih biopsij obljublja, da bo raziskovalcem pomagal bolje razumeti spremembe v tumorjih, ki jim omogočajo, da postanejo odporni na razpoložljive ciljne terapije.
Z nekaterimi tumorji so zdaj tudi tarčne "specifične mutacije odpornosti" (mutacije, ki tumorju omogočajo, da uide učinkom tarčnega zdravila in še naprej raste). Iskanje teh mutacij pa je bilo zahtevno, saj je zahteval vzorec raka, včasih pa tudi invazivno biopsijo.
Krvni testi (imenovani tekoča biopsija) so zdaj na voljo za nekatere tumorje, ki lahko odkrijejo mutacije v brezcelični DNA, v nekaterih primerih pa zagotovijo informacije, podobne tistim na vzorcu tkiva.
Čeprav so trenutno drage, da bi jih lahko opravljali zelo pogosto, lahko zaporedni krvni testi, ki iščejo spremembe, še preden se razvije odpornost (ki jo pogosto najdemo, ko tumor začne rasti na testu, kot je CT), oboje izboljšajo zdravljenje (tako da ljudem omogočijo, da se njihovega zdravljenja, preden se pojavijo klinične spremembe), in napredovati v znanosti o odpornosti in napredovanju tumorjev.
Genetika
Poleg prepoznavanja genskih sprememb, ki jih je mogoče izkoristiti za zdravljenje raka, dokončanje projekta človeškega genoma ponuja upanje za zgodnje odkrivanje raka pri ogroženih ljudeh in morda celo za preprečevanje.
Študije povezav po celotnem genomu so študije, ki preučujejo ljudi z boleznijo brez bolezni in nato iščejo spremembe (polimorfizmi posameznih nukleotidov) v celotnem genomu, ki so lahko povezane z boleznijo. Presenetljive ugotovitve so že prišle. Na primer, stanje, ki je nekoč veljalo za degeneracijo makule, povezano s starostjo, danes velja za večinoma genetsko.
Za mnoge vrste raka presejalni testi za zgodnje odkrivanje niso primerni, saj bi več škodili kot koristili (z ukrepi, kot so invazivni testi za lažno pozitivne rezultate). Zmožnost prepoznavanja ljudi, ki so resnično ogroženi, lahko zdravnikom omogoči, da te ljudi pregledajo, da bi našli raka (kot je rak trebušne slinavke) v fazi, ko so veliko bolj zdravljivi.
Kaj pa CRISPR?
Nekateri ljudje so se vprašali, ali bo CRISPR (redno združen v kratke kratke palindromske ponovitve) zdravil raka. Urejanje genov (CRISPR-Cas9) zagotovo napreduje v znanosti, ki bi lahko pomagala pri zdravljenju, vendar je malo verjetno, da bi samo urejanje genov lahko zdravi v bližnji prihodnosti.
Eden od razlogov je, da je rak običajno povezan z vrsto mutacij in ne z eno samo mutacijo (na primer z nekaterimi dednimi sindromi, ki se preučujejo). Poleg tega bi bilo treba urediti vsako celico raka.
Več potenciala je bilo mogoče videti pri uporabi CRISPR za urejanje celic v imunskem sistemu za boljši boj proti raku. Imunoterapija CAR-T je trenutno odobrena kot zdravljenje nekaterih vrst raka, čeprav v tem primeru imunske celice niso gensko spremenjene s pomočjo CRISPR. T-celična terapija CAR je oblika posvojitvene celične terapije, pri kateri so lastne T-celice osebe gensko spremenjene za boj proti raku. Študija iz leta 2017 na miših je pokazala, da je uporaba CRISPR povzročila T celice, ki so bile učinkovitejše pri ubijanju raka.
Še vedno je treba rešiti varnostna vprašanja, vendar bo verjetno ta tehnika imela pomembno vlogo pri zdravljenju, ko bo terapija bolj personalizirana.
Beseda iz zelo dobrega
Upanja, da bi našli zdravilo ali vsaj način za obvladovanje več rakov, ni mogoče podceniti. Trenutno naj bi vsak drugi moški in vsaka tretja ženska v življenju zbolel za rakom, veliko preveč ljudi pa še vedno podleže tej bolezni.
V zadnjem času je pri zdravljenju raka prišlo do številnih napredkov. Tako kot pri tem napredku verjetno tudi pri "zdravilu" ne bo šlo za enoten pristop, temveč za raznolik nabor natančnih pristopov, ki temeljijo na edinstvenih molekularnih značilnostih določenega tumorja. Če bi zanikali, da je to mogoče, bi to pomenilo opustitev številnih dosežkov v zadnjih letih. Napredek, ki bi si ga malo ljudi lahko predstavljalo pred nekaj kratkimi desetletji (ali celo pred nekaj leti ali nekaj meseci).
Natančna medicina pri zdravljenju rakaZelo pozitiven nedavni napredek pri zdravljenju raka nima nič skupnega s stopnjo preživetja. Vprašanja, kot sta kakovost življenja in preživetje, so se premaknila iz ozadja v središče pozornosti, kamor spadajo. Pomembno je, da ne glede na napredek v prihodnosti raziskave še naprej pomagajo ljudem dobro živeti (in ne le dlje) z rakom.