Vsebina
Nekateri raziskovalci menijo, da hipoteza o amiloidni kaskadi najbolje pojasnjuje vzrok Alzheimerjeve bolezni.Čeprav na številna vprašanja še vedno ni odgovora, hipoteza o amiloidni kaskadi predlaga, da je prekomerno kopičenje peptida, imenovanega amiloid-beta, ključni dogodek pri Alzheimerjevi bolezni: to kopičenje sproži vrsto dogodkov, ki povzročijo smrt možganskih celic in sčasoma Alzheimerjeva bolezen.
Kaj je amiloid-beta?
Amiloid-beta, imenovan tudi beta-amiloid, se tvori iz velike beljakovine, imenovane amiloidni predhodni protein (APP). Raziskovalci še ne poznajo natančno funkcije APP, vendar lahko vpliva na aktivnost možganskih celic.
Posebni encimi (imenovani sekretaza) režejo te beljakovine na določenih mestih, eden od produktov te "cepitve" pa je amiloid-beta peptid.
Ti amiloid-beta peptidi se združijo v tako imenovane oligomere, v skladu z hipotezo o amiloidni kaskadi pa so ti oligomeri strupeni za možganske celice in povzročajo zelo zgodnje kognitivne težave pri Alzheimerjevi bolezni.
Kasneje ti oligomeri tvorijo plake, ki so značilni za Alzheimerjevo bolezen, vendar so prav oligomeri - v nasprotju z oblogami - dejanski strupeni dejavniki.
Uničevanje sinapse
Pravzaprav raziskave, objavljene v reviji Znanost leta 2013 je ugotovil, da amiloid-beta začne uničevati sinapse, preden se strdi v plakete, ki vodijo do smrti živčnih celic.
Z uporabo gensko spremenjenih miši so raziskovalci identificirali novo beljakovino, imenovano PirB pri miših in LilrB2 pri ljudeh, ki privlači grozde amiloid-beta in sproži kaskado biokemijskih dejavnosti, ki povzročijo uničenje sinaps.
Miši brez PirB so bile odporne na razgradnjo spomina in izgubo sinapse, povezano z Alzheimerjevo boleznijo.
Actin in Cofilin
Poleg tega je raziskava natančno določila še en encim, kofilin, in njegova interakcija z beljakovino aktinom je lahko ključnega pomena za razumevanje upada spomina pri Alzheimerjevi bolezni.
Aktin je gradnik beljakovin, ki so bistvenega pomena za vzdrževanje sinaptične strukture. Kofilin razgradi aktin.
Ko se amiloid-beta veže na PirB, se aktivnost kofilina poveča, kar povzroči uničenje aktina in poslabšanje sinaps, kar povzroči izgubo spomina.
Cilji drog
Hipoteza amiloid-beta je bila ključnega pomena pri razvoju zdravil za preprečevanje in zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Vendar do danes farmacevtska podjetja z njim niso imela velikega uspeha.
Solanezumab
Leta 2016 je Eli Lilly prenehal s preskušanji Alzheimerjevega zdravila solanezumab, potem ko bolniki, ki so ga jemali, niso pokazali znakov izboljšanja v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo.
Zdravilo, namenjeno zmanjšanju kopičenja amiloidnih oblog v možganih, so preučevali pri 2129 bolnikih z diagnozo blage demence zaradi Alzheimerjeve bolezni, ki so sodelovali v večnacionalnem preskušanju EXPEDITION3.
Raziskave sicer kažejo, da je solanezumab učinkovito razgradil amiloid-beta plake, vendar zdravilo ni vplivalo na kognitivno delovanje.
Verubecestat
Leta 2017 je Merck prenehal s preskusi Alzheimerjevega zdravila verubecestat, zaviralca encima 1, ki cepi beljakovine beta-amiloidnega predhodnika (BACE).
V študiji 1.958 bolnikov s klinično diagnozo blage do zmerne Alzheimerjeve bolezni je bilo ugotovljeno, da zdravilo zmanjšuje raven beta-amiloida v cerebralno-spinalni tekočini, vendar ni vplivalo na spomin ali kognitivno funkcijo.
Preskušanje je bilo prekinjeno predčasno zaradi pomanjkanja učinkovitosti in neželenih dogodkov, vključno z izpuščaji, padci in poškodbami, motnjami spanja, samomorilnimi mislimi, izgubo teže in spremembo barve las.
Nadomestne teorije
Čeprav obstaja več vrst dokazov, ki podpirajo hipotezo o amiloidni kaskadi, ji obstajajo tudi številni izzivi. Na primer, amiloid-beta, ki se kopiči v plakih, se pojavi pri običajnem staranju in tudi pri Alzheimerjevi bolezni.
Za drugo se nanosi druge beljakovine, imenovane tau, tvorijo zaplete, ki so bolje povezani s kognitivnimi težavami pri Alzheimerjevi bolezni kot plaki.
Končno obstajajo še druge alternativne teorije, kot je hipoteza o mitohondrijski kaskadi, ki so bile predlagane kot razlage, kaj povzroča Alzheimerjevo bolezen.