Vsebina
BRAF mutacije so spremembe v DNA nekaterih rakavih celic, ki jih je mogoče ciljati (zdraviti) z novejšimi usmerjenimi terapijami. Za razliko od nekaterih dednih mutacij, ki jih ljudje poznajo, kot so mutacije BRCA, se mutacije BRAF običajno pridobijo po rojstvu, ko celica postane rakava celica. Z mutacijami BRAF, ki jih najdemo pri približno polovici melanomov, so zdravila, ki ciljajo na te mutacije, bistveno izboljšala stopnje preživetja metastatskega melanoma. BRAF mutacije so prisotne tudi pri nekaterih nedrobnoceličnih pljučnih rakih, raku debelega črevesa in drugih vrstah tumorjev. Genomsko testiranje tumorjev je ključnega pomena za določitev, ali se te druge vrste raka lahko odzivajo tudi na zdravila, ki ciljajo na mutacijo.Pregledali bomo natančno, kaj je mutacija BRAF, njeno pogostnost pri različnih vrstah raka, testiranje, trenutno razpoložljive možnosti zdravljenja in nedavni napredek, kot je trojna terapija.
Osnove
Rak se začne, ko vrsta genskih mutacij ali drugih genomskih sprememb spremeni normalno celico v rakavo celico. Nekatere od teh mutacij, imenovane "mutacije voznika", označujejo beljakovine, ki spodbujajo rast tumorja. Morda boste slišali izraz "mutacija, na katero je mogoče ciljati" ali "mutacija, ki jo je mogoče izvesti". To pomeni, da lahko mutacijo ali drugo spremembo rakavih celic "usmerimo" z razpoložljivim zdravilom, ki lahko upočasni ali ustavi rast tumorja.
Onkogeni in tumorski supresorski geni
Najpogosteje se rak razvije po vrsti mutacij tako onkogenih kot genov za zaviranje tumorjev. Proto-onkogeni so običajni geni, ki kodirajo beljakovine, ki so pomembne za spodbujanje rasti in delitve celic. Ti geni so v prvi vrsti aktivni med razvojem ploda v maternici in za kratek čas pri odraslih, da pomagajo pri obnovi tkiva. Ko mutirajo, proto-onkogeni postanejo onkogeni. Te gene si lahko predstavljamo kot pospeševalnik na avtomobilu, ki je zataknjen v vklopljenem položaju. BRAF je protoonkogen, ki ob mutaciji postane onkogen; kar povzroči neprekinjeno proizvodnjo beljakovin, ki spodbujajo celično razmnoževanje.
Tumorski supresorski geni so geni, ki kodirajo proteine, ki delujejo tako, da obnavljajo poškodovano DNA ali odstranjujejo celice, ki jih ni mogoče popraviti. Ko so ti geni poškodovani, omogočajo nenormalnim celicam, da še naprej rastejo in se razmnožujejo. Geni BRCA so primeri genov za supresor tumorjev.
Gen BRAF
Gen BRAF je protoonkogen, ki ga najdemo v kromosomu 7, in ob mutaciji postane onkogen. Gen kodira beljakovino (serin-treonin-kinazo), ki pošilja signale zunaj celice v jedro, ki nato spodbuja rast celice. Odkrit leta 2002 je zdaj znano, da je onkogen pomembno gonilo več kot ene vrste raka.
Medtem ko je BRAF pomemben "pokretač" melanoma, mutacija BRAF sama ni odgovorna za razvoj raka (za razvoj raka je potrebna vsaj ena druga mutacija). Sama mutacija lahko privede do razvoja benignih molov.
Dedne in pridobljene genske mutacije
Pomembno je na kratko razpravljati o razliki med pridobljenimi (somatskimi) genskimi mutacijami (mutacijami, ki so pridobljene po rojstvu v procesu, ko celica postane rakava celica), in dednimi (zarodnimi) mutacijami, ki so podedovane od staršev.
Mutacije BRAF, povezane z rakom, so skoraj vedno pridobljene mutacije. Za razliko od mutacij BRCA, ki so bile v zadnjih letih deležne velike pozornosti, te mutacije niso podedovane od staršev osebe in ne more prenesti na otroke. Prisotni so le v rakavih celicah in ne v vseh celicah v telesu. Pridobljene mutacije so v onkologiji veliko pogostejše.
Dedne (zarodne linije) v primerjavi s pridobljenimi (somatskimi) genskimi mutacijami
Vrste
V genu BRAF se lahko pojavi več kot 30 različnih vrst mutacij, najpogostejše vrste mutacij pa se lahko razlikujejo glede na vrsto raka.
BRAF V600E in BRAF V600K
Pri melanomu BRAF V600 E in BRAF V600K predstavljata približno 90% mutacij BRAF (pri BRAF V600E je daleč najpogostejša).
Mutacije BRAF, ki niso V600
Pri adenokarcinomu pljuč je približno 50% do 80% mutacij BRAF različic, ki niso V600. Pri kolorektalnem raku je od 22% do 30% različic, ki niso V600.
Razredi mutacij BRAF
Znanost je v povojih glede ocenjevanja različnih vrst mutacij BRAF glede na zdravljenje in prognozo. Študija iz leta 2019 je proučevala mutacije BRAF pri nedrobnoceličnem pljučnem raku; ločevanje teh v tri razrede z različnimi kliničnimi značilnostmi. Mogoče je, da bodo v prihodnosti posebne terapije zasnovane za zdravljenje podskupin mutacij BRAF in ne mutacij BRAF na splošno.
Kako mutacije BRAF spodbujajo rast raka
Gen BRAF kodira (je načrt za) beljakovino, imenovano B-Raf. Mutacije v genu BRAF imenujemo "aktivirajoče mutacije", saj mutacija povzroči neprekinjeno proizvodnjo beljakovin. Stalna prisotnost proteinov B-Raf posledično povzroči neprekinjen signal, da se celica deli in raste.
Proteini B-Raf so del signalne poti (RAF-MEK-ERK), ki na več načinov vpliva na rast celic. Ta pot:
- Spodbuja razmnoževanje celic
- Spodbuja preživetje celic
- Pomaga pri diferenciaciji (diferenciacija je proces, v katerem celice dozorijo tako, da imajo posebne funkcije)
- Pripomočki pri selitvi (gibanje celic)
- Zavira apoptozo (celična smrt ali samouničenje)
Ta pot je v maternici v procesu embriogeneze zelo pomembna, vendar lahko pri odrasli nenehno aktivirani nenadzorovani rasti celic (rak).
Del težav pri zdravljenju raka je v dejstvu, da rakave celice niso le klon celic, ki nenehno rastejo, ampak imajo tudi druge značilnosti, kot so sposobnost, da se osvobodijo in razširijo, izognejo celični smrti in še več. Prav tako se nenehno spreminjajo in razvijajo nove mutacije, ki jim lahko omogočijo, da se izognejo našim sedanjim zdravljenjem.
Celice raka v primerjavi z običajnimi celicami: kako se razlikujejo?Rak, ki ima lahko mutacije BRAF
Trenutno je bilo ugotovljeno, da ima več različnih vrst raka mutacije BRAF, vendar se pogostost in odziv na zaviralce BRAF razlikujejo.
Mutacije BRAF so primer, kako se spreminja zdravljenje raka. V preteklosti so raka običajno zdravili glede na vrsto (na primer zdravljenje dojk ali raka debelega črevesa). Nasprotno pa so zaviralci BRAF tisto, kar zdaj velja za "agnostik tumorja"zdravila. To pomeni, da lahko zdravila delujejo različni tipi raka (na primer melanom, pljučni rak in rak debelega črevesa) dokler rakave celice imajo enako vrsto mutacije, ki je odgovorna za rast tumorja.
Branje študij o mutacijah BRAF je lahko zmedeno. Kadar se izraz "BRAF wild-type" ali BRAF WT uporablja za opis tumorja, se nanaša na raka, ki ne ne imajo mutacijo BRAF.
Melanom
Mutacije BRAF so prisotne pri velikem številu melanomov in njihovo odkritje je privedlo do zdravljenja, ki je spremenilo obete nekaterih ljudi z metastatskim ali lokalno napredovalim melanomom (stopnja IIIB ali stopnja IIIC). Prisotni so v približno 40% do 60% melanomov, približno 90% so mutacije BRAF V600E, večina preostalih pa je BRAF V600K.
Zdi se, da so mutacije BRAF pogostejše pri nekaterih ljudeh in pri nekaterih tumorjih, vključno z:
- Mladi z melanomom
- Tumorji, najdeni na predelih telesa, ki nimajo kroničnih poškodb sonca (tumorji sluznice, kot je analni melanom, imajo veliko pojavnost mutacij BRAF)
- Tumorji, razvrščeni kot površinsko razširjeni ali nodularni
Zdi se, da se tudi tumorji, ki so pozitivni na BRAF, pogosteje širijo v možgane.
Nedrobnocelični rak pljuč (adenokarcinom pljuč)
Mutacije BRAF so prisotne pri majhnem številu (približno 3%) ljudi z vrsto nedrobnoceličnega pljučnega raka, imenovanega pljučni adenokarcinom. To je vrsta pljučnega raka, ki je najpogostejša pri nikoli kadilcih, ženskah in mladih, ki razvijejo bolezen.
Pri adenokarcinomu pljuč so lahko mutacije BRAF prisotne pri diagnozi tumorja, vendar jih pogosteje najdemo kot odporne mutacije - mutacije, ki se razvijejo pri raku, ki je bil že zdravljen z drugo ciljno terapijo (na primer z zaviralcem EGFR). Mutacije odpornosti omogočajo, da tumor, ki je bil prej nadzorovan s ciljno terapijo, obide pot, na katero je zdravilo začelo, in ponovno začne rasti.
Rak debelega črevesa in danke
Mutacije BRAF so pogoste pri raku debelega črevesa, pojavljajo pa se predvsem pri raku, ki je "sporadičen" (negeničen). Zelo redko je, da so mutacije BRAF prisotne pri dednem raku debelega črevesa, na primer pri ljudeh z Lynchovim sindromom. Na ta način lahko prisotnost mutacije da nekaj informacij o tem, ali ima rak genetsko podlago ali ne.
Tumorji debelega črevesa z mutacijami BRAF so pogostejši:
- Pri ženskah
- Pri ljudeh, ki so diagnosticirani v starejših letih
- Pri ljudeh, ki nimajo družinske anamneze raka debelega črevesa
- Pri ljudeh z desnostranskim rakom debelega črevesa
Čeprav je bilo zdravljenje mutacij BRAF pri tumorjih debelega črevesa v preteklosti relativno neučinkovito, novejša trojna terapija ponuja veliko več obetav.
Levkemija dlakavih celic
BRAF mutacije so sorazmerno pogoste pri levkemiji dlakavih celic. Prisotnost mutacije BRAF lahko pomaga razlikovati levkemijo dlakavih celic od drugih limfomov ali levkemij B celic.
Rak ščitnice
Mutacije BRAF so prisotne pri velikem številu anaplastičnih rakov ščitnice (zelo agresiven tumor, ki ga je bilo težko zdraviti), in pri polovici papilarnih rakov ščitnice. Mutacij BRAF ne najdemo pri folikularnem raku ščitnice, medularnih karcinomih ali benignih tumorjih, zato lahko prisotnost mutacije pomaga razlikovati različne vrste raka ščitnice.
Pri papilarnem raku ščitnice je prisotnost mutacije BRAF povezana z večjim tveganjem za ponovitev in širjenje na bezgavke.
Serozni rak jajčnikov
Mutacije BRAF so razmeroma pogoste pri ljudeh s seroznim rakom jajčnikov. Dejstvo, da so zaviralci BRAF lahko učinkoviti za zdravljenje, je še en razlog za to vse ženske z rakom jajčnikov je treba testirati na mutacije poleg Mutacije BRCA.
Genske mutacije, ki niso BRCA, povezane z rakom jajčnikovDrugi
Mutacije BRAF so bile ugotovljene pri številnih drugih vrstah raka, čeprav redko (običajno manj kot 3%) in še ni znano, kakšen pomen je lahko mutacija glede zdravljenja. Nekateri med njimi so:
- Ne-Hodgkinov limfom
- Akutna limfoblastna levkemija
- Rak žolčnega trakta
- Rak želodca, stromalni tumorji GI
- Rak požiralnika
- Ependimom
- Glioma
- Holangiokarcinom
- Histiocitoza Langerhansovih celic
- Ganglioneuroma
Drugi pogoji, povezani z mutacijami BRAF
Medtem ko so mutacije BRAF, povezane z rakom, skoraj vedno somatske (pridobljene mutacije), so tako pridobljene kot dedne mutacije lahko odgovorne za nekatera stanja, ki niso povezana z rakom, kot so kardiofaciokutani sindrom, Noonanov sindrom, Erdheim Chesterjeva bolezen in velikanski melanocitni nevus.
Testiranje
Testiranje mutacij BRAF je ključnega pomena za tiste, za katere je ugotovljeno, da imajo mutacijo BRAF, in tiste, ki jih nimajo. Tisti, ki imajo mutacijo, so lahko upravičeni do zdravljenja, ki ima določeno obdobje pomembno možnost za nadzor raka. Kljub temu je testiranje pomembno tudi za tiste, ki nimajo mutacije. Na primer z uporabo zaviralcev BRAF pri melanomih brez mutacija BRAF lahko dejansko privede do napredovanja tumorja.
Testiranje je priporočljivo v skladu s smernicami za melanom, nedrobnocelični pljučni rak, rak debelega črevesa, serozni rak jajčnikov in druge.
Metode
Trenutno je na voljo več različnih metod testiranja za BRAF. Zaporedje DNA (npr. Zaporedje naslednje generacije) zahteva čas, vendar je zlati standard, saj lahko zazna različne vrste mutacij BRAF in številne druge spremembe, ki jih je mogoče zdraviti. Naredimo lahko hitrejši test (PCR), vendar zaznamo le mutacije V600E.
Testiranje tumorjev v primerjavi s tekočo biopsijo
V preteklosti je bil test na vzorcu tkiva, pridobljenem z biopsijo, zlati standard. Na žalost so biopsije tkiva invazivne in morda niso vedno mogoče. V zadnjih letih je preprost krvni test, ki v krvi išče fragmente tumorske DNA (DNA brez celic), ponudil dodatno možnost za genomsko testiranje. Ugotovljeno je bilo, da so tekoče biopsije v nekaterih primerih primerljive z biopsijami tkiv, čeprav mnogi onkologi verjamejo, da je idealno opraviti genomske preiskave na vzorcih tkiva in krvi.
Neskladje
Koncept neskladja je pomemben za ljudi, ki živijo z napredovalim rakom. Nekateri se morda zavedajo, da se rak dojke lahko spremeni. Na primer, tumor, ki je bil nekoč pozitiven na estrogenske receptorje, lahko postane negativen (in obratno), ko napreduje ali se širi. Enako velja za genomske spremembe, kot so mutacije BRAF.
Iz tega razloga mnogi onkologi priporočajo ponovno testiranje tumor, če napreduje ali se širi (tudi če sekvenciranje naslednje generacije je bilo opravljeno že prej). Tudi znotraj tumorja lahko pride do neskladja, tako da imajo nekateri deli tumorja mutacijo BRAF, drugi pa ne. Potencialna prednost tekočih biopsij je v tem, da lahko zaznajo mutacije v tumorju, ki pa jih na določenem območju, ki je biopsirano, ne vidimo.
Pogost scenarij je adenokarcinom pljuč, ki napreduje. Ker se BRAF običajno razvija kot mutacija upora, lahko ne biti prisoten pri začetnem testiranju, vendar je lahko prisoten, ko tumor napreduje.
Rak se nenehno spreminja in razvija nove mutacije. Pri melanomu je verjetneje, da so metastaze BRAF pozitivne kot primarni tumor.
Posledice zdravljenja (zaviralci BRAF / MEK)
Prisotnost mutacij BRAF je povezanih z več pomembnimi posledicami zdravljenja; ki poudarja pomen testiranja. Ne samo, da se nekateri tumorji, ki so pozitivni na BRAF, lahko zdravijo s ciljno usmerjenimi terapijami za nadzor rasti raka, ampak se lahko tumorji, ki vsebujejo mutacije BRAF, različno odzovejo na drugo oblike zdravljenja, na primer kemoterapija ali imunoterapija. Prisotnost mutacij BRAF lahko daje tudi informacije o prognozi tumorja, saj se tumorji, ki vsebujejo mutacije BRAF, lahko klinično obnašajo drugače.
Zaviralci BRAF
Zaviralci BRAF so zdravila, ki ciljajo na poti, po katerih rakave celice rastejo v tumorjih, ki vsebujejo mutacije BRAF. V nasprotju s kemoterapevtskimi zdravili ta zdravila ne "ubijajo" rakavih celic, temveč nadzorujejo rast tumorja s prekinitvijo signalne poti, ki vodi do rasti in delitve celic. Kot taki raka (običajno) ne "pozdravijo", lahko pa včasih dalj časa nadzorujejo rast raka.
Kombinirana terapija
Zaviralci BRAF se najpogosteje uporabljajo skupaj z zdravili, ki zavirajo rast tumorja na drugih točkah signalne poti (na primer zaviralci MEK).Zanimivo je, da je dodajanje zaviralca MEK zaviralcu BRAF dejansko povezano manj neželeni učinki kot uporaba samega zaviralca BRAF. Zdi se, da kombinacija deluje tudi dlje časa.
Trojna terapija
Tako pri melanomu kot pri raku debelega črevesa se je v kliničnih preskušanjih obetala kombinacija zaviralca BRAF in zaviralca MEK z drugim zdravilom.
Zaviralci BRAF
Zdaj so odobreni trije zaviralci BRAF. Ta zdravila neposredno napadajo beljakovine, ki jih kodira mutirani gen BRAF.
- Zelboraf (vemurafenib): To je bilo prvo zdravilo, odobreno leta 2011 za mutacije BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar je bil odobren (v kombinaciji z mekinistom) leta 2013 za mutacije V600 E in V600K
- Braftovi (encorafenib)
Zaviralci MEK
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (kobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Metastatski melanom
Pri metastatskem melanomu je bila uporaba kombinacije zaviralca BRAF in zaviralca MEK za mnoge ljudi "igralec sprememb". Med zdravljenimi se bo odzvala skoraj dve tretjini ljudi s tumorji, za katere je bilo ugotovljeno, da imajo pozitiven BRAF. Novejše kombinacije (na primer kombinacija Braftovi in Mektovi) lahko delujejo še boljše ali povzročijo daljši nadzor. V primerjavi s prejšnjim zlatim standardom (kemoterapevtsko zdravilo dakarbazin) lahko te ciljno usmerjene terapije povečajo preživetje brez napredovanja bolezni in celotno preživetje.
Na žalost rak po določenem času skoraj vedno postane odporen na ta zdravila; običajno v enem letu.
Nejasno
Pri izbiri najboljšega zdravljenja za ljudi z metastatskim melanomom z mutacijami BRAF je trenutno nekaj zapletenega. Ciljna terapija ima veliko možnosti, da bo delovala, vendar bolezen nadzoruje le nekaj časa. Nasprotno je manj verjetno, da bo imunoterapija delovala, vendar lahko v nekaterih primerih bolezen nadzoruje dlje časa; nekaj, česar ne imenujemo zdravilo, ampak "trajni odziv.’
Ciljno zdravljenje (zaviralci BRAF in MEK) za metastatski melanom ima visoko stopnjo odziva, vendar v povprečju traja le približno eno leto. Imunoterapija ima nižjo stopnjo odziva, včasih pa veliko daljše trajanje delovanja.
Trojna terapija
V teku so klinična preskušanja, ki ocenjujejo kombinacijo ciljne terapije (zaviralci BRAF in MEK) z zdravili za imunoterapijo, znanimi kot zaviralci kontrolnih točk (zaviralci PD-1 in PD-L1). Sem spada nekaj obetavnih študij, objavljenih junija 2019, ki kažejo, da lahko kombinacija vsaj pri nekaterih ljudeh povzroči daljši odziv:
- Kombinacija Taflinarja in Mekinista plus Keytruda (pembrolizumab)
- Kombinacija zdravil Zelboraf in Cotellic plus Tecentriq (atezolizumab)
Melanom III. Stopnje
Kombinacija zaviralca BRAF in zaviralca MEK se lahko uporablja tudi pri ljudeh z lokalno napredovalim melanomom (kot sta stopnja IIIB in IIIC) za zmanjšanje tveganja ponovitve (adjuvantno zdravljenje).
Pomožna terapija za melanomPljučni rak
Kombinacija zaviralca BRAF Taflinar in zaviralca MEK Mekinist je odobrena za zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka z mutacijo BRAF V600E s stopnjo odziva 64% v študijah. Smernice priporočajo tudi izogibanje imunoterapiji prve linije pri ljudeh z mutacijami BRAF (Keytruda), tudi če so ravni PD-L1 visoke, saj se zdi, da se ljudje z mutacijami BRAF manj verjetno odzovejo.
Rak debelega črevesa in danke
Veliko število ne dednih rakov debelega črevesa ima mutacije BRAF, vendar so študije z uporabo kombinacije zaviralcev BRAF in MEK pokazale nizko stopnjo odziva (približno 5% samo z zaviranjem BRAF in 12% s kombinacijo).
V preteklosti so mislili, da bi lahko prisotnost mutacije BRAF povzročila, da se rak debelega črevesa verjetno ne bo odzval na inhibitor EGFR, vendar je to odvisno od drugih genetskih sprememb v tumorju. Pri raku debelega črevesa se tumorji, ki imajo mutacijo BRAF, ne pa tudi mutacije KRAS, morda ne odzivajo dobro na zaviralce EGFR, kot sta cetuksimab ali panitumumab).
Zaviralci BRAF + MEK + EGFR
Študija iz leta 2019 je pokazala, da je uporaba trojne terapije z zaviralcem BRAF Mektovi, zaviralcem MEK Braftovi in zaviralcem EGFR Erbitux (cetuksimab) povzročila večjo stopnjo odziva in znatno daljše preživetje pri ljudeh z mutacijo BRAF V600E.
Odpornost
Na žalost večina tumorjev postane pravočasno odporna na te ciljne terapije. Vzpostavljene so raziskave, ki ocenjujejo mutacije odpornosti, ki se razvijejo z upanjem, da je mogoče določiti in zdraviti nadaljnje cilje, ko pride do odpornosti.
Beseda iz zelo dobrega
Znanost o mutacijah BRAF je mlada, vendar že obstajajo odobritve, ki lahko nekaterim, ki imajo mutacije tumorje, podaljšajo dolžino in kakovost življenja. Genomsko testiranje ne samo, da več ljudi lahko dobi učinkovito zdravljenje, ampak s tem izboljšuje naše razumevanje naravne zgodovine raka; nekaj, kar je pomembno, saj se za boj proti bolezni razvijajo nove terapije.
Ker znanost tako hitro napreduje, pa noben zdravnik težko spremlja, ali so spremembe pri vseh vrstah raka. Učenje o svoji bolezni, pridobitev drugega (ali tretjega mnenja), izpraševanje potencialnih kliničnih preskušanj in zagovarjanje samega sebe so pomembni za najboljšo možno oskrbo raka.
Kako zagovarjati sebe kot rakavega bolnika