Vsebina
Gen p53 (TP53) je gen, ki je mutiran pri mnogih vrstah raka in je najpogostejša genska mutacija v rakavih celicah. Gen je vrsta gena za zaviranje tumorjev, ki kodira protein, ki zavira razvoj in rast tumorjev. Kot gen, ki je bil skovan kot "varuh genoma", ko je inaktiviran, lahko igra tudi vlogo pri obstojnosti, rasti in širjenju raka, ki se razvije. Preberite več o funkcijah TP53, kako deluje, da preprečuje nastanek raka, kako je lahko poškodovan in terapijah, ki lahko pomagajo ponovno aktivirati njegov učinek.Gen p53 (p53) ali njegovi proteini se imenujejo tudi tumorski protein p53, celični tumorski antigen p53, fosfoprotein p53, antigen NY-CO-13 ali protein, povezan s transformacijo.
Delovanje gena p53
Obstajata dve vrsti genov, ki sta pomembni za razvoj in rast raka: onkogeni in tumorski supresorski geni. Najpogosteje se kopičijo mutacije v oboje onkogeni in tumorski supresorski geni so odgovorni za razvoj raka.
Onkogeni v primerjavi z zaviralci tumorjev
Onkogeni nastanejo, ko se normalni geni v telesu (proto-onkogeni) mutirajo, zaradi česar se aktivirajo (nenehno vklopijo). Ti geni kodirajo beljakovine, ki nadzorujejo delitev celic in njihovo aktivacijo, bi lahko veljali za analogne temu, da bi pospeševalnik v avtomobilu zataknili v spodnjem položaju.
Tumorski supresorski geni v nasprotju s tem kodirajo beljakovine, ki delujejo za obnovo poškodovane DNA (tako celica ne more postati rakava celica) ali povzročijo smrt (programirano celično smrt ali apoptozo) celic, ki jih ni mogoče popraviti ( zato ne morejo postati rakava celica). Lahko imajo tudi druge funkcije, pomembne za rast raka, na primer igrajo vlogo pri uravnavanju delitve celic ali angiogenezi (rast novih krvnih žil za prehrano tumorja). Z zgornjo analogijo lahko na supresorske gene štejemo zavore na avtomobilu.
Vrsta gena za zaviranje tumorjev, ki jo pozna več ljudi, so geni BRCA. Znano je, da so mutacije genov BRCA povezane z razvojem raka dojke in drugih tumorjev.
Kako gen p53 deluje pri preprečevanju raka
P53 je protein, katerega glavna naloga je obnavljanje DNK, da se prepreči prenos spremenjene DNK na hčerinske celice. Kadar je poškodba DNK preobsežna, da bi jo bilo mogoče sanirati, proteini P53 signalizirajo celicam, da doživijo programirano celično smrt (apoptozo).
Dobitek funkcije
Gen p53 je mutiran v približno 50% rakavih celic, vendar lahko rakave celice poleg svoje vloge pri zatiranju tumorjev same najdejo načine za inaktivacijo in spremembo gena, kar vodi do novih funkcij, ki pomagajo vzdrževati rast raka. Te se imenujejo "pridobitev funkcij." Nekatere od teh pridobitev funkcij lahko vključujejo:
- Spodbujanje odpornosti na zdravila proti raku
- Uravnavanje metabolizma (da bi rakave celice imele prednost pred običajnimi celicami)
- Spodbujanje širjenja tumorja (metastaze)
- Povečanje rasti tumorja
- Zaviranje apoptoze rakavih celic
- Spodbujanje genomske nestabilnosti
- Olajšanje angiogeneze
Analogija, ki opisuje gen P53
Zelo poenostavljen način pogleda na gen p53 bi bil, da se predstavljate kot gen p53, vodovodarja pa kot enega od proteinov, ki jih lahko nadzirate. Če vam pušča voda in "pravilno delate", boste lahko poklicali vodovodarja. Nato je vodovodar lahko prišel k vam domov in popravil puščajočo pipo ali pa jo popolnoma odstranil, da bi ustavil uhajanje vode. Če ne bi mogli poklicati (analogno napačnemu genu p53), vodovodar ne bi bil poklican in puščanje bi se nadaljevalo (analogno delitvi rakavih celic). Poleg tega ne bi mogli zapreti vode, ki bi sčasoma poplavila vaš dom.
Ko vaš dom poplavi, lahko pipa zaživi svoje življenje, preprečuje vam, da bi ga izklopili, preprečujete približevanje drugim vodovodarjem, pospešite pretok vode in dodate nove puščajoče cevi okoli vašega doma, nekatere, ki niso niti priključeni na začetno puščajočo pipo.
p53 genske mutacije
Mutacija gena p53 (ki se nahaja v kromosomu 17) je najpogostejša mutacija v rakavih celicah in je prisotna pri več kot 50% rakov. Govoriti o genskih mutacijah in raku, zlasti z zaviralci tumorjev, je zmedeno, saj obstajata dve glavni vrsti: zarodna in somatska.
Germline proti somatskim mutacijam
Mutacije zarodnih vrstic (dedne mutacije) so vrste mutacij, s katerimi se ljudje morda ukvarjajo, ko se sprašujejo, ali imajo genetsko nagnjenost k raku. Mutacije so prisotne že od rojstva in vplivajo na vsako celico v telesu. Zdaj so na voljo genetski testi, ki preverjajo več mutacij zarodnih linij, ki povečujejo tveganje za nastanek raka, kot so mutirani geni BRCA. Mutacije zarodnih genov v genu TP53 so redke in so povezane s specifičnim sindromom raka, znanim kot Li-Fraumeni sindrom.
Ljudje z Li-Fraumenijevim sindromom pogosto razvijejo raka kot otroci ali mlajši odrasli, mutacija zarodnih linij pa je povezana z velikim življenjskim tveganjem za raka, kot so rak dojke, rak kosti, rak mišic in še več.
Somatske mutacije (pridobljene mutacije) niso prisotni od rojstva, ampak nastanejo v procesu, ko celica postane rakava celica. Prisotni so le v tipu celic, povezanih z rakom (kot so celice pljučnega raka), in ne v drugih celicah v telesu. Somatske ali pridobljene mutacije so daleč najpogostejše vrste mutacij, povezanih z rakom.
Dedne (zarodne linije) proti pridobljenim (somatskim) genskim mutacijamKako je gen p53 lahko poškodovan (inaktiviran)
Gen p53 lahko poškodujejo (mutirajo) snovi, ki povzročajo raka v okolju (rakotvorne snovi), kot so tobačni dim, ultravijolična svetloba in kemična aristolohična kislina (pri raku mehurja). Pogosto pa toksin, ki vodi do mutacije, ni znan.
Kaj se zgodi, če je gen p53 inaktiviran?
Če je gen inaktiviran, ne šifrira več proteinov, ki vodijo do zgoraj omenjenih funkcij. Ko se torej v drugi regiji genoma pojavi druga oblika poškodbe DNK, se škoda ne popravi in lahko povzroči razvoj raka.
Rak in genske mutacije p53
Genske mutacije TP53 so sicer prisotne pri približno 50% rakavih obolenj, vendar jih nekatere vrste pogosteje najdejo kot druge. Mutacije v genu p53 so bile eden največjih izzivov pri zdravljenju raka, saj ti geni ohranjajo stabilnost genoma. Z delujočim genom p53 se lahko pojavijo nadaljnje mutacije, ki pospešijo rast raka in dajo odpornost na zdravljenje.
Rak, povezan z genskimi mutacijami p53
Obstaja širok spekter raka, ki je povezan z mutacijami gena p53. med njimi so:
- Rak mehurja
- Rak dojke: gen TP53 je mutiran pri približno 20 do 40% raka dojke.
- Možganski rak (več vrst)
- Holangiokarcinom
- Skvamoznocelični rak na glavi in vratu
- Rak na jetrih
- Pljučni rak: Gen TP53 je mutiran pri večini drobnoceličnih pljučnih rakov.
- Kolorektalni rak
- Osteosarkom (kostni rak) in miosarkom (mišični rak)
- Rak jajčnikov
- Adrenokortikolski karcinom
Ko je enkrat mutiran, vedno mutiran? Ciljanje na gen p53
Zaradi velikega pomena mutacije TP53 pri raku so raziskovalci iskali načine, kako ponovno aktivirati gen. Čeprav je znanost zelo zapletena, napreduje in majhne molekule, znane kot zaviralci MDMX, zdaj ocenjujejo v kliničnih preskušanjih za ljudi z rakom, povezanim s krvjo.
To je področje, kjer bodo prehranski pristopi lahko izkoriščeni tudi v prihodnosti. V nasprotju s strategijo za majhnimi molekulami (ki zavirajo vezavo MDM2 na p53) lahko fitohranila v nekaterih rastlinskih živilih neposredno zmanjšajo izražanje MDM2. Ugotovljeno je bilo, da številni naravni izdelki spreminjajo izražanje v laboratoriju, pri čemer naj bi naravni izdelek deloval pri različnih vrstah raka. Primeri vključujejo flavonoidni genistein pri raku prostate in dojk, melatonin pri raku dojke in kurkumin (sestavina začimbne kurkume) pri raku prostate, pljuč in dojk.
Beseda iz zelo dobrega
Gen p53 je gen, ki ima mutacijo veliko vlogo pri mnogih vrstah raka. Poskusi reaktiviranja gena so bili zahtevni, vendar je znanost dosegla točko, ko zgodnja klinična preskušanja preučujejo zdravila, ki lahko vplivajo na njegovo delovanje. Poleg tega lahko tiste, ki promovirajo zdravo prehrano ljudi z rakom, spodbujajo nedavne študije o naravnih proizvodih in delovanju genov p53. Kljub temu dokazi še zdaleč niso na točki, ko bi raziskovalci priporočali prehrano.
Pomembno je tudi poudariti previdnost pri teh naravnih izdelkih. Pred kratkim so raziskovalci, potem ko so ugotovili, da imajo ljudje, ki jedo hrano, bogato z živili, ki vsebujejo beta-karotin, manjše tveganje za pljučni rak, začeli preučevati potencialni učinek dodatkov beta-karotina na tveganje. Za razliko od zmanjšanega tveganja, opaženega pri prehranskih beta-karotina, je bil beta-karotin v obliki dodatkov povezan s povečanim tveganjem za razvoj bolezni.