Rak jajčnikov, ki ni BRCA

Vsebina

• Osnove
• Dedni rak jajčnikov
• Mutacije, ki niso BRCA, povezane z rakom jajčnikov
• Posledice zdravljenja genskih mutacij BRCA in ne-BRCA
• Genetsko testiranje in svetovanje

Ne-BRCA rak jajčnikov ali rak jajčnikov, ki se pojavi pri ženskah, ki nimajo mutacije BRCA, je lahko še vedno deden ali družinski. Menijo, da je od približno 20% dednih vrst jajčnikov le nekaj povezanih z genskimi mutacijami BRCA. Testiranje (zaporedje DNA) za iskanje drugih mutacij je pomembno, saj lahko zdravljenje, ki se uporablja za ljudi z mutacijami BRCA, deluje tudi pri ženskah s temi drugimi mutacijami. Ta zdravila vključujejo zaviralce poli (ADP-riboze) polimeraze (PARP).

Zavedanje prisotnosti genskih mutacij (tako BRCA kot ne-BRCA), ki povečujejo tveganje za nastanek raka na jajčnikih, je lahko koristno tudi za ženske, ki nimajo bolezni, zato imajo možnost primarne ali sekundarne preventive. Pravzaprav nekateri raziskovalci verjamejo v to vse ženske je treba testirati in da je stroškovno učinkovit tudi za tiste, ki v družini nimajo raka na jajčnikih ali dojkah.

Ogledali si bomo nekatere genske mutacije, ki niso BRCA, povezane z rakom jajčnikov, kako pogoste so, koliko povečajo tveganje (če je znano) in kako to, da je nosilec ene od teh genskih sprememb, povečuje tveganje.

Določanje pogojev

Pri razpravi o družinskem raku jajčnikov in / ali dojk je pomembno opredeliti nekaj pojmov. Izraz "občasni" rak jajčnikov se nanaša na raka, ki se ne štejejo za dedne.

Nasprotno pa se dedni ali družinski raki jajčnikov nanašajo na rak jajčnikov, ki se pojavi pri ženskah z genetsko nagnjenostjo. To ne pomeni vedno, da je mogoče najti določeno gensko mutacijo. Verjetno obstaja veliko sprememb genov ali kombinacij genov, ki vplivajo na tveganje, ki jih je treba še odkriti. Če ima oseba močno družinsko anamnezo jajčnikov (in / ali raka dojke), se lahko rak šteje za družinskega, tudi če določene mutacije ni mogoče prepoznati.

Prav tako je treba vnaprej opozoriti, da različne genske mutacije (ali spremembe) predstavljajo različna tveganja. Nekatere mutacije lahko znatno povečajo tveganje, druge pa le nekoliko povečajo tveganje. To se imenuje "penetracija".

Drug zmeden izraz, na katerega lahko naletite, je "divji tip BRCA" ali drugi geni "divjega tipa". To se preprosto nanaša na gene, ki ne nosijo določenega tumorja.

Obstajajo tudi različne vrste genetskega testiranja, vendar je še posebej pomembno poudariti, da genetsko testiranje na domu ne zadostuje za izključitev genskih mutacij, ki povečujejo tveganje za nastanek raka na jajčnikih ali dojkah.

Osnove

Rak na jajčnikih se pojavi pri približno vsaki 75 žensk; ženske v življenju tvegajo 1,6-odstotno tveganje za razvoj bolezni. Ko govorimo o raku jajčnikov, je pomembno opozoriti, da sem spadajo rak jajčnikov, rak jajcevodov in primarni peritonealni rak, pravzaprav se misli, da večina epitelijskih rakov jajčnikov izvira iz jajcevodov.

Obstajajo tudi različne vrste raka jajčnikov, posebna vrsta tumorja pa je lahko pomembna pri obravnavi genetskega tveganja:

• Epitelijski tumorji jajčnikov: Ti predstavljajo od 85% do 90% raka jajčnikov in se nadalje razdelijo na mucinozne (najpogostejše), endometroidne in serozne tumorje.
• Stromalni tumorji: Ti tumorji so lahko benigni ali maligni in se pojavijo v tkivih, ki podpirajo jajčnike. Primeri vključujejo tumorje Sertoli-Leydig in tumorje granuloznih celic.
• Tumorji zarodnih celic: Ti tumorji predstavljajo le 3% raka jajčnikov, vendar so najpogostejši tip pri otrocih in mladih ženskah. Primeri vključujejo nezrele teratome, disgerminome in endodermalne sinusne tumorje.
• Drobnocelični rak jajčnika: Ta redek tumor je odgovoren le za približno 1 od 1000 raka jajčnikov.

Večina spodaj obravnavanih mutacij je povezanih z epitelijskim rakom jajčnikov, čeprav so nekatere, na primer mutacije STK11, lahko povezane s stromalnimi tumorji.

Pomen

Rak jajčnikov imenujejo "tihi morilec", saj je pogosto v naprednih fazah, preden simptomi postanejo očitni in je diagnosticiran. Trenutno je peti najpogostejši vzrok smrti zaradi raka pri ženskah

Odstotek raka jajčnikov, ki se šteje za dednega

Natančen odstotek raka jajčnikov, ki se štejejo za dedne, se glede na študijo spreminja v razponu od 5% do 20%, vendar se zdi, da je zgornji del tega območja (20% ali celo več) morda najbolj natančen in to bi se lahko v prihodnosti še povečal z nadaljnjim napredkom. Odstotek raka jajčnikov, ki se šteje za dednega, se razlikuje tudi glede na zemljepis.

Število samo zaradi mutacij BRCA se med dednimi raki jajčnikov razlikuje glede na študijo.

Preučevanje genetske nagnjenosti k raku jajčnikov

Kot smo že omenili, obstaja veliko neznank o natančni pogostosti genskih mutacij pri raku jajčnikov in za to obstaja veliko razlogov. Sposobnost pogleda na celoten genom (zaporedje celotnega eksoma) je šele nedavno. Poleg tega niso vsi testirani na mutacije.

Kako se razvija rak jajčnikov

Rak jajčnikov se začne, ko vrsta genskih mutacij povzroči nastanek celice (rakave celice), ki raste brez nadzora. To običajno vključuje mutacije tako onkogenov, genov, ki kodirajo beljakovine, ki nadzorujejo rast celice, kot genov supresorjev tumorjev, genov, ki kodirajo proteine, ki obnavljajo poškodovano DNA ali se znebijo nenormalnih celic, ki jih ni mogoče popraviti ( celica ne preživi in ​​postane rakava celica).

Celice raka v primerjavi z običajnimi celicami: kako se razlikujejo?

Somatske in mutacije zarodnih linij

Razlikovanje med somatskimi (pridobljenimi) in zarodnimi mutacijami (podedovanimi) mutacijami je zelo pomembno, zlasti s pojavom ciljnih terapij raka jajčnikov.

Zarodne mutacije (dedne) mutacije

Mutacije zarodnih linij so dedne in se lahko prenesejo od staršev na svoje potomce. Prisotni so v vsaki celici telesa. Te genske mutacije so lahko avtosomno dominantne (na primer BRCA) ali avtosomno recesivne. Pri avtosomno dominantnih genih je treba mutirati le en gen, da se poveča tveganje za raka.

Genske mutacije same po sebi ne vzrok rak, ampak raje povečajo tveganje ali dajo genetsko nagnjenost. To je lažje razumeti, če opazimo, da se mnoge od teh mutacij pojavljajo v tumorskih supresorskih genih. Kadar beljakovine, ki jih proizvajajo ti geni, ne delujejo pravilno, torej ne popravijo ali odstranjujejo poškodovanih celic, se lahko celice razvijejo v rakave celice. V tem primeru je priložnost raka je večja.

Dedni geni raka ne neposredno vzrok raka. Podedovano je nagnjenost k razvoju raka.

Vsa genetska tveganja verjetno niso povezana s specifičnimi genskimi mutacijami ali spremembami. Kombinacija genov ali interakcije med različnimi skupnimi geni lahko vodi tudi do večjega tveganja. Študije, znane kot študije o povezavi celotnega genoma, so odkrile lokuse, povezane z rakom jajčnikov.

Somatske (pridobljene) mutacije

Večina mutacije, ki sodelujejo pri raku jajčnikov (vsaj glede na sedanje misli), se pojavijo po rojstvu (somatske mutacije) ali vsaj po spočetju. O teh mutacijah pogosto slišite, ko nekdo opravi testiranje na svojem tumorju, da bi ugotovil, ali je ciljno usmerjena terapija učinkovita pri njegovem raku.

To je poenostavljeno in mutacije zarodnih linij lahko vplivajo na zdravljenje, kar je v središču tega članka.

Dedne (zarodne linije) v primerjavi s pridobljenimi (somatskimi) genskimi mutacijami pri raku

Dedni rak jajčnikov

Vsi, ki imajo dedni rak jajčnikov, nimajo znanih mutacij ali celo družinske anamneze bolezni. Rak jajčnikov je lahko zlahka deden, če nihče v družini ni imel raka jajčnikov ali dojk, mutacije pa pogosto najdemo, kadar jih ne pričakujemo. Kljub temu imajo nekatere ženske bolj verjetno, da imajo dedni rak jajčnikov kot druge.

Verjetnost, da je rak jajčnikov deden

Verjetneje je, da bo rak jajčnikov deden, če:

• Rak jajčnikov na epiteliju diagnosticirajo pri mlajši ženski
• Ženska ima družinsko anamnezo raka jajčnikov, dojk ali debelega črevesa

Dedni rak dojk in jajčnikov

Rak jajčnikov in rak dojk sta pogosto povezana skupaj pod naslovom "dedni rak dojk in jajčnikov". Čeprav številne dedne mutacije povečujejo tveganje za oboje, lahko to storijo v različni meri. Nekatere mutacije, povezane z rakom jajčnikov, niso povezane z rakom dojke in obratno.

Nekatere mutacije, povezane z rakom jajčnikov, za katere se zdi, da ne povečujejo tveganja za nastanek raka dojke, vključujejo tiste v RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 in PMS2.

Mutacije BARD1 so povezane z rakom dojke, vendar se zdi, da vsaj v eni študiji niso povezane z rakom jajčnikov.

Genske mutacije, ki niso BRCA, ki povečujejo tveganje za nastanek raka dojke

Opredelitev penetracije

Vse genske mutacije ali spremembe, povezane z rakom jajčnikov, ne predstavljajo enakega tveganja. Tveganje, povezano z mutacijo ali penetracijo, je lažje razumeti, če govorimo o mutacijah BRCA. Šteje se, da imajo mutacije BRCA visoko penetracije, kar pomeni, da je prisotnost mutacije povezana s pomembnim povečanjem tveganja. Mutacija BRCA1 je povezana z življenjskim tveganjem za razvoj raka na jajčnikih od 40% do 60%, mutacija BRCA2 pa med 20% in 35%. Nekatere mutacije povečajo tveganje le v majhni meri, recimo, življenjsko tveganje 4%.

Pri preventivnem zdravljenju je pomembna prodornost s posebno mutacijo. Preventivna salpingo-ooforektomija (odstranitev jajčnikov in jajcevodov) je lahko dobra možnost, kadar obstaja veliko tveganje za razvoj raka (na primer pri mutacijah BRCA1). Nasprotno pa, če mutacija samo podvoji tveganje za nastanek raka na jajčnikih (dvakrat večja od povprečne incidence 1,6%), lahko tveganja, povezana s kirurškim posegom (in pomanjkanjem estrogena pri mladih odraslih), zlahka odtehtajo potencialne koristi.

Mutacije, ki niso BRCA, povezane z rakom jajčnikov

Mutacije, ki niso BRCA, so zelo pomembne pri raku jajčnikov, saj ima ženska, ki ima eno od teh mutacij, večje tveganje za razvoj bolezni kot nekdo, ki ima močno družinsko anamnezo raka jajčnikov. Pri ženskah, ki že imajo rak jajčnikov, vedenje, da je prisotna ena od teh mutacij, lahko vpliva na izbiro zdravljenja.

Incidenca ne-BRCA genskih mutacij pri raku jajčnikov

Znanost je še vedno mlada, vendar so raziskovalci ugotovili, da so mutacije v 11 genih povezane s znatno povečanim tveganjem za nastanek raka na jajčnikih. Tej vključujejo:

• ATM ALI 1,69
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• MLH1
• MSH6
• NBN
• RAD51C
• RAD51D
• STK11: tveganje 40-krat ALI 41,9
• (Obstajalo je nekoliko povečano tveganje, povezano z mutacijami PALB2, vendar to potrebuje nadaljnje študije)

Tveganje za nastanek raka jajčnikov, če imate eno od teh mutacij (penetracijo), je največje pri mutacijah STK11 (tveganje 41,9-kratno povprečno) in najmanjše pri mutacijah ATM (čeprav so mutacije ATM razmeroma pogoste).

Lynchov sindrom

Nekateri od teh so geni občutljivosti za Lynchov sindrom, vključno z mutacijami MLH1, MSH2 (najpogostejše pri raku jajčnikov) in MSH6. Na splošno naj bi Lynchov sindrom predstavljal 10% do 15% dednega raka jajčnikov.

MSH6

Mutacije v MSH6 veljajo za mutacije z "zmernim tveganjem" in so močneje povezane z rakom jajčnikov kot rakom dojke. Tveganje za rak jajčnikov je bilo 4,16-krat večje od normalnega, mutacija pa je bila povezana z diagnozo epitelijskega raka jajčnikov v mladosti. (Povezan je bil tudi z invazivnim lobularnim rakom dojke zgodaj).

Bankomat

Genske mutacije ATM so razmeroma pogoste in jih najdemo pri približno 1 od 200 ljudi in zdi se, da povečajo tveganje za nastanek raka na jajčnikih približno 2,85-krat. Mutacije ATM so povezane tudi s povečanim tveganjem za nastanek raka dojke. Pogostost teh mutacij je en primer, ki je nekatere raziskovalce spodbudil k priporočanju presejanja vseh žensk, saj veliko ljudi, ki prenašajo mutacijo (in jim grozi rak jajčnikov), nima bolezni v družini.

RAD51C in RAD51D

Mutacije RAD51C in RAD51D so redke in natančnega povečanja tveganja v študiji JAMA ni bilo mogoče določiti.

BRIP1

BRIP1 je supresorski gen za tumor, mutacije v BRIP1 pa naj bi bile prisotne pri približno 1 od 2000 žensk. Povezan je z zgodnjim rakom dojke, vendar so ugotovitve z rakom jajčnikov mešane. V študiji penetracije je bilo tveganje za raka jajčnikov 2,6-krat povprečno.

TP53

Li-Fraumenijev sindrom je redek sindrom, povezan z mutacijo zarodnih linij v TP53. Povezan je z zgodnjim starostjo raka jajčnikov z 18,5-krat večjim tveganjem, pa tudi s številnimi drugimi vrstami raka.

STK11

Kot smo že omenili, so bile mutacije STK11 povezane z največjim tveganjem. Poleg epitelijskega raka jajčnikov lahko te mutacije povečajo tudi tveganje za stromalne tumorje.

Posledice zdravljenja genskih mutacij BRCA in ne-BRCA

Pri tistih, ki imajo rak jajčnikov, lahko ugotavljanje, ali je prisotna genska mutacija BRCA ali ne-BRCA, vpliva na zdravljenje raka jajčnikov, saj se tumorji, ki vsebujejo te mutacije, lahko obnašajo drugače.

Na primer, zaviralci PARP (od katerih so trije zdaj odobreni za rak jajčnikov pri ženskah z mutacijami BRCA) so še posebej učinkoviti, če je prisotna mutacija BRCA (in verjetno tudi več drugih). Poleg tega se ženske z genskimi mutacijami BRCA običajno bolje odzivajo na kemoterapijo na osnovi platine in imajo lahko manj neželenih učinkov.

Zakaj se raki jajčnikov, ki imajo dedne mutacije, drugače odzivajo na zdravljenje

Večino mutacij, ki niso BRCA, povezane z rakom jajčnikov, najdemo v genih zaviralcev tumorjev. Podobno kot beljakovine, ki jih kodirajo geni BRCA, tudi proteini, ki jih proizvajajo ti geni, pogosto povzročijo celice, ki ne morejo pravilno popraviti svoje DNK. To lahko zagotovo vpliva na tveganje za razvoj raka na jajčnikih, pa tudi na zdravljenje.

Zaviralci PARP

Beljakovine, znane kot poli (ADP-riboza) polimeraze (PARP), celice uporabljajo v procesu popravljanja DNK. Pri tumorjih, ki imajo mutacije v tumorskih supresorskih genih (geni za popravilo DNA), kot je BRCA, zaviranje PARP povzroči prednostno smrt rakavih celic z odpravo dveh načinov popravila.

(Zaradi mutacij BRCA celice ne morejo popraviti dvoverižnih prekinitev DNA, zaviralci PARP pa celicam ne uspejo popraviti enoverižnih prelomov.)

Zaviralci PARP, ki so trenutno odobreni za rak jajčnikov pri ženskah z mutacijami BRCA, vključujejo:

• Lynparza (laparib)
• Zejula (niraparib)
• Rubraca (rukaparib)

Genetsko testiranje in svetovanje

Genetsko testiranje in genetsko svetovanje tistim, ki nimajo očitne mutacije, je pomembno tako pri zdravljenju kot pri preprečevanju raka jajčnikov.

Razlogi za testiranje žensk z rakom jajčnikov

Vsaka ženska, ki ji je bil diagnosticiran rak jajčnikov, bi morala multigene testiranje-testiranje za iskanje mutacij BRCA in ne-BRCA. To vključuje ženske z družinsko anamnezo in brez nje, saj bo testiranje le tistih z družinsko anamnezo pogrešalo polovico žensk, ki imajo te mutacije. Sekvenciranje naslednje generacije se je precej pocenilo in v nasprotju s prepričanjem, da bi vedenje o mutaciji lahko zmanjšalo kakovost življenja, to ni videti tako.

Razlogi za vključitev:

• Za vodenje zdravljenja: Poznavanje mutacij ne samo kaže, kdo se lahko odzove na zaviralce PARP, temveč napoveduje občutljivost na nekatera zdravila za kemoterapijo.
• V korist družinskim članom: Če imate dedno mutacijo, boste lahko o tem obvestili druge družinske člane, da bodo lahko preučili možnosti za primarno ali sekundarno (presejalno) preventivo.
• Za oceno tveganja za druge vrste raka: Nekatere mutacije povečajo tveganje za ne samo raka jajčnikov, ampak tudi druge. Na primer, mutacije genov BRCA2 niso povezane samo z rakom jajčnikov, ampak z rakom dojk, rakom trebušne slinavke, rakom prostate in drugimi. Nenavadno je, da ljudje razvijejo drugi primarni rak (drugi, nepovezani rak), v nekaterih primerih pa je verjetneje, da bodo ljudje umrli zaradi drugega primarnega raka kot prvotna diagnoza.

V preteklosti so bile na testiranje napotene le ženske z družinsko anamnezo raka jajčnikov, vendar se zdi, da bi to pogrešalo več kot 40% žensk z mutacijami BRCA.

Nacionalna celovita mreža za boj proti raku (NCCN) navaja, da bi morala vsaka ženska (ne glede na družinsko anamnezo) z diagnozo epitelijskega raka jajčnikov, raka jajcevodov ali primarnega peritonealnega raka dobiti genetsko svetovanje in razmisliti o testiranju BRCA. Glede na nedavne ugotovitve je verjetno, da bi to moralo vključevati tudi testiranje drugih mutacij, povezanih z rakom jajčnikov.

Pregled vseh je stroškovno učinkovit in rešuje življenja

Ne samo, da bi morali pregledati vse, ki so jim diagnosticirali rak jajčnikov, v zadnjem času pa je bilo ugotovljeno, da je stroškovno učinkovito pregledati vse ženske, vključno s tistimi, ki nimajo raka v družini. Po tej študiji pregled vseh (testiranje populacije) za mutacije v BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 in PALB2 ne bi samo zmanjšal stroškov v napetem zdravstvenem sistemu, temveč bi preprečil na tisoče jajčnikov in rak dojke v ZDA

Tveganje raka: Spoznajte svoj genetski načrt

Primarna in sekundarna preventiva pri preživelih rakih jajčnikov

Za tiste, ki imajo rak jajčnikov, lahko ugotovitev prisotnosti mutacije (BRCA ali ne-BRCA) vpliva na presejanje drugih vrst raka, kot je rak dojke. Obstajajo smernice, o katerih se lahko pogovorite s svojim zdravnikom.

Beseda iz zelo dobrega

Poleg mutacij BRCA je treba razmisliti tudi o genetskem testiranju genskih mutacij, ki niso BRCA vsi z rakom jajčnikov. Rezultati morda ne bodo vplivali samo na vaše trenutne možnosti zdravljenja, temveč lahko nudijo smernice za ukrepe za zmanjšanje tveganja za kateri koli drug rak, povezan z mutacijo. Poleg tega lahko testiranje družinskim članom zagotovi pomembne informacije, ki lahko na koncu zmanjšajo tveganje za razvoj raka sami (ali vsaj odkrijejo raka v zgodnejših fazah).

Naučiti se je mogoče veliko, znanost o mutacijah, ki niso BRCA, pa je še v povojih. Če ugotovite, da imate eno od teh mutacij, je pomembno, da poiščete zdravnika, ki je dobro znan in ima izkušnje z bolniki z vašo določeno mutacijo. Če poiščete druge, ki imajo vašo mutacijo v spletnih skupnostih za raka, ne morete le podpreti vaše podpore (nič drugega kot pogovor z nekom, ki je "bil tam"), ampak je pogosto odličen način, da ostanete na tekočem z najnovejšimi raziskavami. Ker standardi niso na mestu kot pri mutacijah BRCA, boste morda želeli razmisliti o kliničnih preskušanjih. Najpomembneje pa je, da ste sami zagovornik svoje oskrbe raka in postavljate dovolj vprašanj, da ste zadovoljni, da ste na pravi poti.

Kako zagovarjati sebe kot rakavega bolnika

• Deliti
• Flip
• E-naslov
• Besedilo