Genske mutacije, ki niso BRCA, ki povečujejo tveganje za nastanek raka dojke

Vsebina

• Dedni rak dojk
• Genske mutacije, ki niso BRCA
• Rak dojk in genetsko testiranje
• Podpora dednemu raku dojk

Poleg pogosto omenjenih mutacij genov BRCA obstaja še veliko število drugo podedovane genske mutacije, ki povečujejo tveganje za razvoj raka dojke. Pravzaprav se misli, da mutacije v več kot 100 genih prispevajo k tveganju, število mutacij, ki niso BRCA, ki povečujejo tveganje za nastanek raka dojke, pa naj bi se povečalo, ko se bo naše znanje o genetiki raka povečalo.

Poleg mutacij genov BRCA1 in BRCA2 nekatere med njimi vključujejo mutacije v ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 in drugih. Poglejmo, kako pomembne so te mutacije, ki niso BRCA1 / BRCA2, pri družinskem raku dojke in nekatere značilnosti pogosteje najdenih.

Dedni rak dojk

Trenutno se domneva, da je od 5 do 10 odstotkov raka dojke genetsko ali družinsko (čeprav se to število lahko spremeni, ko bomo izvedeli več), vendar vsi ti raki niso posledica mutacij BRCA.

Kvečjemu je 29 odstotkov (in verjetno veliko manj) dednih raka dojk pozitivnih na mutacije genov BRCA1 ali BRCA2, veliko ljudi pa se loti testiranja drugih znanih genskih sprememb.

Ker znanost za dednim rakom zelo povzroča tesnobo, da ne govorimo o zmedi in nepopolnosti, je koristno začeti s pogovorom o biologiji genskih mutacij in o tem, kako te spremembe v DNK igrajo pomembno vlogo pri razvoju raka.

Podedovane vs pridobljene genske mutacije

Ko govorimo o mutacijah, je pomembno razlikovati med podedovanimi in pridobljenimi genskimi mutacijami.

Pridobljene ali somatske genske mutacije so v zadnjih letih deležne veliko pozornosti, saj te mutacije povzročajo spremembe, ki spodbujajo rast raka. Ciljne terapije, zdravila, ki ciljajo na določene poti, povezane s temi spremembami, so znatno izboljšale zdravljenje nekaterih vrst raka, kot je pljučni rak.

Pridobljene mutacije pa niso prisotne od rojstva, temveč nastanejo kadar koli po rojstvu v procesu, ko celica postane rakava celica. Te mutacije vplivajo le na nekatere celice v telesu. Ne podedujejo se od staršev, temveč so "pridobljene", saj je DNK v celicah izpostavljena poškodbam iz okolja ali kot posledica normalnih presnovnih procesov v telesu.

Nasprotno pa so podedovane mutacije ali mutacije zarodnih linij genetske spremembe, s katerimi se ljudje rodijo in se prenesejo od enega ali obeh staršev. Te mutacije vplivajo na vse celice telesa. Te dedne mutacije (in druge genske spremembe) lahko povečajo verjetnost, da bo oseba zbolela za rakom, in upoštevajo tako imenovani dedni ali družinski rak dojke.

Dedne (zarodne linije) proti pridobljenim (somatskim) genskim mutacijam

Kako dedne genske mutacije povečujejo tveganje za raka?

Mnogi se sprašujejo, kako natančno nenormalen gen ali kombinacije genov lahko privedejo do raka dojke, kratka razprava o biologiji pa je v pomoč pri razumevanju številnih vprašanj, na primer zakaj vsi, ki imajo te mutacije, ne razvijejo raka.

Naša DNK je načrt ali koda, ki se uporablja za izdelavo beljakovin. Če je karta ali koda napačna (na primer "črke" v določenem genu), daje napačna navodila za sintezo beljakovin. Nenormalne beljakovine potem ne morejo opravljati svojega običajnega dela. Vse genske mutacije ne povečujejo tveganja za raka, v resnici pa jih večina ne. Mutacije v genih, ki so odgovorne za rast in delitev celic, ali "mutacije gonilnikov" so tiste, ki spodbujajo rast raka. Obstajata dve glavni vrsti genov, ki lahko mutirani privedejo do nenadzorovane rasti, znane kot rak: onkogeni in tumorski supresorski geni.

Nekateri geni, povezani z večjim tveganjem za nastanek raka dojke, so tumorski supresorski geni. Ti geni kodirajo beljakovine, ki delujejo tako, da obnavljajo poškodbe DNA v celicah (poškodbe toksinov v okolju ali običajni presnovni procesi v celicah), služijo odstranjevanju celic, ki jih ni mogoče popraviti, ali uravnavajo rast na druge načine. Gena BRCA1 in BRCA2 sta tumorska supresorska gena.

Mnogi od teh genov so avtosomno recesivni, kar pomeni, da vsaka oseba podeduje po eno kopijo gena od vsakega starša, obe kopiji pa moramo mutirati, da povečamo tveganje za raka. Poenostavljeno to pomeni, da mora kombinacija genetskih dejavnikov in dejavnikov okolja (pridobljena mutacija drugega gena) delovati skupaj, da se razvije rak. K temu se običajno doda več mutacij, da celica postane rakava celica.

Kaj pomeni imeti genetsko nagnjenost k raku

Gene Penetrance

Vse genske mutacije ali genske spremembe ne povečujejo tveganja raka dojke v enaki meri in to je pomemben koncept za vse, ki razmišljajo o genskem testiranju, še posebej, ker je veliko ljudi slišalo za zelo visoko tveganje, ki ga povzročajo mutacije BRCA. Genska penetracija je opredeljena kot delež ljudi z mutacijo, ki bodo imeli to bolezen (v tem primeru razvijejo rak dojke).

Pri nekaterih mutacijah je tveganje za nastanek raka dojke zelo veliko. Za druge se tveganje lahko poveča le za faktor 1,5. To je pomembno razumeti, ko govorimo o možnih preventivnih možnostih.

Epigenetika

Drug pomemben koncept, ki je pomemben za razumevanje genetike in raka, čeprav je preveč zapleten, da bi ga tukaj podrobneje raziskali, je epigenetika. Izvedeli smo, da so lahko spremembe v DNA, ki ne vključujejo sprememb baznih parov (nukleotidov) ali "črk", ki kodirajo beljakovine, prav tako pomembne pri razvoju raka. Z drugimi besedami, namesto strukturnih sprememb v hrbtenici DNA lahko pride do molekularnih sprememb, ki spremenijo način branja ali izražanja sporočila.

Genske mutacije, ki niso BRCA

Genske mutacije BRCA so najbolj znana genetska nenormalnost, povezana z rakom dojke, vendar je bilo jasno, da obstajajo ženske, ki so nagnjene k raku dojk glede na svojo družinsko anamnezo in so negativne.

Študija iz leta 2017 je pokazala, da so mutacije BRCA predstavljale le 9 do 29 odstotkov dednega raka dojke. Tudi ko je bilo opravljeno testiranje za dodatnih 20 do 40 znanih mutacij, pa je bilo pozitivnih le 4 do 11 odstotkov žensk. Z drugimi besedami, 64 do 86 odstotkov žensk, za katere obstaja sum, da imajo dedni rak dojke, je bilo negativno za mutacije BRCA in 20 do 40 drugih.

Družinski rak dojk, ki ni BRCA1 / BRCA2

Naše znanje o genskih mutacijah, ki povečujejo tveganje za nastanek raka dojke, je še vedno nepopolno, zdaj pa vemo, da obstaja vsaj 72 genskih mutacij, povezanih z dednim rakom dojke. Te mutacije (in druge, še neodkrite) naj bi bile odgovorne za 70 do 90 odstotkov dednih rakov dojk, ki so negativni na mutacije genov BRCA. BRCA1 Družinski rak dojke, povezan z BRCA2.

72 Genetske mutacije povezane z dednim rakom dojk

Spodnje genetske nepravilnosti se razlikujejo po pogostosti, obsegu tveganja, vrsti raka dojke, s katero so povezani, in drugih vrstah raka, povezanih z mutacijami.

Večina teh rakov dojk je po značilnostih (kot so vrsta raka, status estrogenskih receptorjev in status HER2) podobna ne dednemu ali sporadičnemu raku dojk, vendar obstajajo izjeme. Na primer, nekatere mutacije so močneje povezane s trojno negativnim rakom dojke, vključno z mutacijami pri BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, inRAD51D.

Spremenljivost znotraj mutacij

Niso vsi ljudje, ki imajo naslednje genske mutacije, enaki. Na splošno lahko ti geni mutirajo na stotine načinov. V nekaterih primerih gen proizvaja beljakovine, ki zavirajo rast tumorjev, vendar beljakovine ne bodo delovale tako dobro kot običajne beljakovine. Pri drugih mutacijah beljakovine morda sploh ne nastajajo.

BRCA (kratek pregled za primerjavo)

Genske mutacije BRCA 1 in genske mutacije BRCA2 so povezane s povečanim tveganjem za razvoj raka dojke, pa tudi z nekaterimi drugimi vrstami raka, čeprav se v tem tveganju nekoliko razlikujeta.

V povprečju bo 72 odstotkov žensk z mutacijami BRCA1 in 69 odstotkov z mutiranimi geni BRCA2 do 80. leta starosti razvilo rak dojke.

Poleg tega se lahko rak dojk, povezan s temi mutacijami, razlikuje. Verjetno je, da je rak dojk pri ženskah z mutacijami BRCA1 trojno negativen, približno 75 odstotkov je negativnih na estrogenske receptorje, prav tako pa je manj verjetno, da bodo pozitivni na HER2. Verjetneje je tudi, da imajo višjo stopnjo tumorja. Nasprotno pa so raki dojk pri ženskah z mutacijami BRCA2 podobni rakom pri ženskah, ki niso nosilke genske mutacije BRCA.

Gen ATM (ATM Serine / Treonin Kinase)

Gen ATM kodira beljakovine, ki pomagajo nadzorovati hitrost rasti celic. Pomagajo tudi pri popravilu poškodovanih celic (celic, ki so utrpele poškodbe DNA zaradi toksinov) z aktiviranjem encimov, ki to škodo popravijo.

Tisti, ki imajo dve kopiji mutiranega gena, imajo občasen avtosomno recesivni sindrom, znan kot ataksija-telangiektazija. Z ataksijo-telangiektazijo okvarjeni proteini ne samo povečajo tveganje za nastanek raka, temveč povzročijo, da nekatere celice v možganih prehitro odmrejo, kar ima za posledico progresivno nevrodegenerativno motnjo.

Ljudje, ki imajo samo eno mutirano kopijo gena (približno 1 odstotek prebivalstva), v življenju tvegajo 20 do 60 odstotkov raka dojke.

Ljudje, ki imajo to mutacijo, naj bi bili že v zgodnji mladosti nagnjeni k raku dojk, pa tudi k obolenju za obojestranskim rakom dojke.

Presejanje raka dojke z magnetno resonanco dojk je priporočljivo že pri 40 letih, ženske pa bodo morda želele razmisliti o preventivnih mastektomijah. Zdi se, da so ljudje z enim mutiranim genom ATM tudi nagnjeni k raku ščitnice in trebušne slinavke ter so bolj občutljivi na sevanje.

PALB2

Tudi mutacije v genu PALB2 so pomemben vzrok za dedni rak dojke. Gen PALB2 kodira beljakovino, ki deluje skupaj z beljakovino BRCA2 za obnovo poškodovane DNA v celicah. Na splošno je življenjsko tveganje za nastanek raka dojke z mutacijo PALB2 kar 58 odstotkov, čeprav se to lahko razlikuje glede na starost. Tveganje je 8-krat do 9-krat povprečno za ženske, mlajše od 40 let, približno 5-krat pa povprečno za ženske, starejše od 60 let.

Med tistimi, ki nosijo eno kopijo gena, jih bo 14 odstotkov razvilo rak dojke do 50. leta in 35 odstotkov do 70. leta (manj kot pri mutacijah BRCA).

Ljudje, ki imajo mutacijo PALB2 in razvijejo rak dojke, imajo lahko večje tveganje, da umrejo zaradi bolezni.

Ljudje, ki podedujejo 2 kopiji mutiranega gena PALB2, imajo vrsto Fanconijeve anemije, za katero je značilno zelo majhno število rdečih krvnih celic, belih krvnih celic in trombocitov.

CHEK2

Gen CHEK2 kodira protein, ki se aktivira, ko pride do poškodbe DNA. Aktivira tudi druge gene, ki sodelujejo pri popravilu celic.

Življenjska tveganja za nosilce mutacijskih mutacij CHEK2 so 20 odstotkov pri ženskah brez prizadetega sorodnika, 28 odstotkov pri ženskah z enim prizadetim sorodnikom druge stopnje, 34 odstotkov pri ženskah z enim prizadetim sorodnikom prve stopnje in 44 odstotkov pri ženska s prizadetim sorodnikom prve in druge stopnje.

Tako pri moških kot pri ženskah gen poveča tudi tveganje za nastanek raka debelega črevesa in ne-Hodgkinovega limfoma.

CDH1

Mutacije CDH1 povzročajo stanje, znano kot sindrom dednega raka želodca.

Ljudje, ki podedujejo ta gen, v življenju tvegajo do 80 odstotkov za razvoj raka želodca in do 52 odstotkov za razvoj lobularnega raka dojke.

Gen kodira beljakovino (epitelijski kadherin), ki pomaga celicam, da se držijo ena druge (ena od razlik med rakavimi celicami in normalnimi celicami je, da rakave celice nimajo teh adhezijskih kemikalij, zaradi katerih se držijo). Verjetnost metastaziranja raka pri ljudeh, ki podedujejo to mutacijo.

PTEN

Mutacije v genu PTEN so ena najpogostejših mutacij tumorskih supresorskih genov. Gen kodira beljakovine, ki uravnavajo rast celic in pomagajo celicam, da se držijo skupaj.

Zdi se, da mutacije v genu povečujejo tveganje, da se rakave celice odcepijo od tumorja in metastazirajo. PTEN je povezan s sindromom, imenovanim PTEN tumorski sindrom hamartoma, pa tudi s Cowdenovim sindromom.

Ženske, ki imajo mutacijo PTEN, imajo v življenju tveganje za razvoj raka dojke do 85 odstotkov in tudi večje tveganje za benigne spremembe dojk, kot so fibrocistična bolezen, adenoza in intraduktalna papilomatoza.

Mutacije so povezane tudi s povečanim tveganjem za raka maternice (in benignih materničnih fibroidov), raka ščitnice, raka debelega črevesa, melanoma in raka prostate.

Simptomi, ki niso povezani z rakom, vključujejo veliko velikost glave (makrocefalija) in težnjo po tvorbi benignih tumorjev, znanih kot hamartomi.

STK11

Mutacije v STK11 so povezane z genetskim stanjem, znanim kot Peutz-Jegherjev sindrom. STK11 je supresorski gen za tumor, ki sodeluje pri rasti celic.

Poleg povečanega tveganja za nastanek raka dojke (s tveganjem za življenje do 50 odstotkov) sindrom povečuje tveganje za številne vrste raka, med katerimi so tudi rak debelega črevesa, rak trebušne slinavke, rak želodca, rak jajčnikov, pljučni rak, rak maternice in še več.

Stanja, povezana z mutacijo, ki niso povezana z rakom, vključujejo nerakave polipe v prebavnem traktu in sečnem sistemu, pege na obrazu in v notranjosti ust in drugo. Presejanje raka dojke je pogosto priporočljivo za ženske, ki se začnejo v dvajsetih letih, in pogosto z magnetno resonanco z mamografijo ali brez nje.

TP53

Gen TP53 kodira beljakovine, ki ustavijo rast nenormalnih celic.

Te mutacije so zelo pogoste pri raku, s pridobiti mutacije v genu p53 najdemo pri približno 50 odstotkih rakov.

Dedne mutacije so manj pogoste in so povezane s stanji, znanimi kot Li-Fraumeni sindrom ali Li-Fraumeni podoben sindrom (ki ima manjše tveganje za raka). Večina ljudi, ki podedujejo mutacijo, razvije raka do 60. leta, poleg raka dojke pa so nagnjeni k razvoju raka kosti, nadledvične žleze, trebušne slinavke, raka debelega črevesa, raka jeter, možganskih tumorjev, levkemije in še več. Neredko se pri ljudeh z mutacijo razvije več kot en primarni rak.

Podedovane mutacije gena p53 naj bi predstavljale približno 1 odstotek primerov dednega raka dojke. Rak dojke, povezan z mutacijo, je pogosto HER2 pozitiven in ima visoko stopnjo tumorja.

Lynchov sindrom

Lynchov sindrom ali dedni nepolipozni kolorektalni rak je povezan z mutacijami več različnih genov, vključno s PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 in EPCAM.

Predvsem PMS2 je bil povezan z dvojnim tveganjem za nastanek raka dojke. Gen deluje kot supresorski gen za tumor, ki kodira protein, ki obnavlja poškodovano DNA.

Poleg raka dojke imajo te mutacije veliko tveganje za raka debelega črevesa, jajčnikov, maternice, želodca, jeter, žolčnika, tankega črevesa, ledvic in možganov.

Druge mutacije

Obstaja še nekaj drugih genskih mutacij, povezanih s povečanim tveganjem za nastanek raka dojke, v bližnji prihodnosti pa naj bi jih odkrili več. Nekateri med njimi so:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Rak dojk in genetsko testiranje

Trenutno je na voljo testiranje genskih mutacij BRCA, pa tudi mutacij ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B in TP53, pri čemer naj bi se to področje razširilo dramatično v bližnji prihodnosti.

Če pa so ti testi na voljo, pa se porajajo številna vprašanja. Na primer, kdo ima lahko dedni rak dojke in koga je treba testirati? Kaj storiti, če imate pozitiven test za enega od teh genov?

V idealnem primeru bi bilo treba vsako testiranje opraviti le pod vodstvom in pomočjo genetskega svetovalca. Za to sta dva razloga.

Eno je, da je lahko uničujoče, če se naučite, da imate mutacijo, ki lahko poveča vaše tveganje, in navodila nekoga, ki se zaveda priporočenega upravljanja in presejanja, so neprecenljiva.

Kot smo že omenili, nekatere mutacije predstavljajo veliko tveganje, druge pa veliko manjše. Nekatere mutacije bi lahko bile bolj zaskrbljujoče v zgodnjem življenju (recimo v dvajsetih letih), druge pa morda ne bi zahtevale zgodnjega presejanja. Genetski svetovalec vam lahko pomaga spoznati, kaj je trenutno priporočljivo glede presejanja za določeno mutacijo, ob upoštevanju vseh drugih dejavnikov tveganja, ki jih imate.

Drugi razlog, da je genetsko svetovanje tako pomembno, je, da imate lahko veliko tveganje za razvoj raka dojke, tudi če so vaši testi negativni. Treba se je še veliko naučiti in genetski svetovalec vam lahko pomaga, da si ogledate svojo družinsko zgodovino in ugotovite, ali imate kljub negativnemu testiranju veliko tveganje, ter v skladu s tem načrtujte presejanje.

Genetsko testiranje na rak dojk

Podpora dednemu raku dojk

Tako kot ljudje, ki jim je diagnosticiran rak dojke, potrebujejo podporo, tisti, ki nosijo gene, ki povečujejo tveganje, potrebujejo podporo. Na srečo obstajajo organizacije, ki se posebej osredotočajo na podporo ljudem v tej situaciji.

Ena organizacija, FORCE, ki je kratica za Soočanje z našim tveganjem za opolnomočenje, ponuja telefonsko številko za pomoč, oglasno desko in informacije za tiste, ki se soočajo z dednim rakom.

Na voljo so tudi druge organizacije in podporne skupnosti, ki ljudem pomagajo pri odločanju, povezanem z diagnozo dednega raka dojke.

Izraz "previvor" je skoval FORCE, da bi opisal ljudi, ki preživijo nagnjenost k raku dojke. Če je to situacija, s katero se soočate, niste sami in z uporabo oznake #previvor lahko na Twitterju in v drugih družabnih omrežjih najdete številne druge.

Beseda iz zelo dobrega

Mogoče je presenetljivo spoznati številne različne genske mutacije, ki povečajo tveganje za nastanek raka dojke poleg BRCA mutacij, vendar so te "druge" mutacije zelo pomembne, saj vemo, da mutacije BRCA predstavljajo relativno manjšo število družinskih rakov dojk. Hkrati je znanost o dednem raku dojk še vedno v povojih in se je treba še veliko naučiti. Če vas skrbi, da imate morda mutacijo ali ste se že naučili, je koristno, če se naučite čim več. Dedne organizacije za rak, kot je FORCE, vam ne morejo zagotoviti le dodatnih informacij, temveč vam lahko pomagajo, da se s podobnimi vprašanji in pomisleki povežete z drugimi, ki so na poti.