Vsebina
- Izzivi in omejitve zgodnjih raziskav
- Vzpon terapevtskih cepiv
- Kakšna je prihodnost raziskav cepiva proti HIV?
- Ali so raziskave cepiv vredne porabljenih milijard?
Zdaj, po več kot 35 letih epidemije, še nismo videli ničesar, kar bi se približalo uspešnemu kandidatu, bodisi da bi preprečili prenos virusa ali da bi ljudem z virusom HIV omogočili nadzor virusa brez uporabe drog.
Ali to nujno pomeni, da v vsem tem času nismo prišli nikamor? Čeprav se morda zdi tako, ob na videz neskončni vrsti javnih neuspehov, je resnica, da smo imeli v osemdesetih in devetdesetih letih zelo malo orodij za odklepanje genetskih skrivnosti virusa.
Danes, ko imamo na razpolago vse več teh orodij - od napredne elektronske mikroskopije 3D do urejanja genov naslednje generacije -, smo bližje iskanju nedosegljivega zdravila za HIV?
Izzivi in omejitve zgodnjih raziskav
Dejstvo je, da so se tudi leta 1984 raziskovalci dobro zavedali izzivov, s katerimi so se soočali pri razvoju učinkovitega cepiva. V kongresnem poročilu, ki ga je predložil Urad za oceno tehnologije, so preiskovalci ugotovili, da:
"Niti živa virusna cepiva proti aidsu niti celotni inaktivirani pripravki, ki vsebujejo genski material virusa AIDS-a, trenutno ne obetajo veliko," in dodal, da "če bodo genske mutacije (HIV) dovolj pomembne ..., bo težko razviti učinkovito cepivo. "
Dilemo je dodalo tudi dejstvo, da so bile takrat številne tehnologije, potrebne za razvoj cepiva, večinoma eksperimentalne, zlasti tehnike rekombinantne DNA, ki so se uporabljale v sodobnih raziskavah cepiv.
Toda tudi s temi zgodnjimi neuspehi so raziskovalci pridobili veliko znanja o omejitvah tradicionalne zasnove cepiv, in sicer:
- da tako imenovana celovita cepiva (v katerih se HIV fizično uniči z antibiotiki, kemikalijami, toploto ali sevanjem) ne spodbujajo ustreznega imunskega odziva.
- da preprosto aktiviranje naravne imunosti telesa ne zadostuje, saj HIV ubije same celice, ki organizirajo imunski odziv (CD4 T-celice), zaradi česar telo ne zmore učinkovite obrambe.
- da visoka stopnja mutacije zagotavlja virusu HIV ogromno genetsko raznolikost, zaradi česar je ustvarjanje enega samega cepiva, ki lahko nevtralizira vse različice sevov virusa HIV, neverjetno težko, če ne celo nemogoče.
Vzpon terapevtskih cepiv
V zadnjih desetletjih je bilo veliko raziskav usmerjenih v razvoj terapevtskih cepiv. Skratka, če kandidat za cepivo ne more v celoti preprečiti okužbe, lahko upočasni ali celo ustavi napredovanje bolezni pri tistih, ki so že okuženi. Da bi lahko terapevtsko cepivo štelo za učinkovito, oblasti predlagajo, da mora zaustaviti vsaj 50% okužb pri cepljenih.
V zadnjih letih smo se temu cilju približali, nič več kot Preskus RV144 leta 2009. Tajska študija, ki je združevala dva različna kandidata za cepiva (oba sta bila premalo uspešna sama), je pokazala skromno 31-odstotno zmanjšanje okužb med udeleženci v skupini s cepivi v primerjavi s tistimi v skupini s placebom.
Temu sojenju je kmalu sledil RV505, ki naj bi razširil te rezultate s kombinacijo "osnovnega" cepiva in "spodbujevalnega" cepiva, nameščenega v okvarjenem adenovirusu (pogosta vrsta virusa, povezanega s prehladom). Namesto tega se je preskus predčasno ustavil aprila 2013, ko so poročali, da je okuženih več udeležencev cepiva kot necepljenih.
Pozneje so mnogi v raziskovalni skupnosti izrazili zaskrbljenost zaradi praznine, ki jo je zapustil RV505, in namigovali, da bi lahko pobude o cepivih že desetletja zelo odložil.
Kakšna je prihodnost raziskav cepiva proti HIV?
Kljub neuspehu RV505 so številni manjši preskusi še naprej raziskovali različne strategije premazov / ojačevalcev. Prva od teh,RV305, je zaposlil 167 HIV negativnih udeležencev iz prejšnjega preskušanja RV144 na Tajskem. Cilj raziskave je ugotoviti, ali bodo dodatni obnovitveni cepivi povečali zaščito nad mejo 31 odstotkov.
Druga študija, znana kotRV306, bo preučil učinkovitost različnih vrst obnovitvenih cepiv, kadar se uporabljajo skupaj z originalnimi cepivi RV144.
Medtem je bila večina nedavnih raziskav osredotočena na tako imenovane strategije "kick-kill". Cilj kombiniranega pristopa je uporaba posebnih zdravilnih učinkovin za odstrel virusa HIV iz skritih celičnih rezervoarjev, medtem ko drugo sredstvo (ali sredstva) učinkovito uniči virus, ki prosto kroži.
Pri čiščenju virusnih rezervoarjev je bilo nekaj uspehov, vključno z uporabo zaviralcev HDAC (vrsta zdravila, ki je razvrščeno kot antipsihotik). Čeprav se moramo še veliko naučiti o tem, kako razširjeni so lahko ti skriti rezervoarji, se zdi pristop obetaven.
Podobno so znanstveniki napredovali pri razvoju imunoloških sredstev, ki lahko spodbudijo naravno imunsko obrambo telesa. Pri tej strategiji so osrednjega pomena tako imenovana široko nevtralizirajoča protitelesa (bNabs), specializirana beljakovina, ki lahko izkorenini širok spekter podtipov virusa HIV (v nasprotju s protitelesi, ki niso široko nevtralizirajoča in lahko uničijo en sev).
S preučevanjem elitnih kontrolorjev virusa HIV (posameznikov z prirojeno odpornostjo na HIV) so znanstveniki lahko prepoznali in spodbudili nastanek številnih obetavnih bNAb. Vendar ostaja osrednje vprašanje: ali lahko znanstveniki spodbudijo obilen odziv na ubijanje virusa HIV, ne da bi poškodovali okuženega? Do danes je bil napredek obetaven, čeprav skromen.
V celoti se ta preskušanja štejejo za pomembna, saj temeljijo na izkušnjah, pridobljenih pri predhodnih neuspehih cepiv, in sicer:
- Neuspeh ne pomeni vedno poraza. Cepivo AIDVAX, ki v dveh poskusih na ljudeh leta 2003 ni uspelo, je bilo uspešno preimenovano v "obnovitveno" cepivo za študijo RV144.
- 50 odstotkov ni izven našega dosega. Tajska študija je dejansko pokazala, da je bila stopnja učinkovitosti cepiv v prvem letu bolj podobna 60-odstotni in je s časom postopoma upadala. To nakazuje, da bi lahko dodatne inokulacije ali spodbujevalne strategije zagotovile večjo in trajnejšo zaščito.
- Najti moramo načine, kako "omejiti konkurenco". Nedavne raziskave so pokazale, da so lahko konkurenčna protitelesa v središču neuspeha RV505. Genetsko modeliranje nakazuje, da cepiva niso le spodbudila tvorbo protiteles proti imunoglobulinu G (IgG), kot je bilo predvideno, ampak tudi spodbudila povečanje protiteles proti imunoglobulinu A (IgA), kar je zmanjšalo zaščitni učinek. Njihovo iskanje pomeni premagovanje ali pa bo ta konkurenčni učinek verjetno največji izziv za naprej.
- Verjetno ne bomo našli niti enega cepiva.Večina strokovnjakov se strinja, da ima lahko kombiniran pristop bodisi za izkoreninjenje virusa HIV bodisi za terapevtsko "zdravljenje". S kombinacijo tradicionalnih cepiv in imunoloških pristopov mnogi verjamejo, da lahko HIV preprečimo tako v njegovi zmožnosti okužbe kot tudi v zmožnosti prikrivanja pred odkrivanjem.
Ali so raziskave cepiv vredne porabljenih milijard?
V času, ko se sredstva za HIV bodisi krčijo bodisi preusmerjajo, so se nekateri začeli spraševati, ali postopno zbiranje dokazov počasi s poskusi in napakami upravičuje že 8 milijard dolarjev, porabljenih za raziskave cepiv. Nekateri menijo, da gre za zapravljanje človeških in finančnih virov, drugi, kot je Robert Gallo, pa trdijo, da sedanji modeli cepiv niso dovolj močni, da bi upravičevali postopni pristop.
Po drugi strani pa, ko začnemo bolj razumeti celično posredovano imunost in stimulacijo široko nevtralizirajočih protiteles, drugi verjamejo, da je to znanje mogoče zlahka uporabiti tudi na drugih vidikih raziskav virusa HIV.
V intervjuju zSkrbnik Časopis Françoise Barre-Sinoussi, ki je bila priznana kot soodkriteljica virusa HIV, je izrazila prepričanje, da bo funkcionalno zdravilo mogoče videti v "naslednjih 30 letih".
Ne glede na to, ali napoved zbuja pričakovanja ali slabi upanje, je jasno, da je napredovanje edina resnična možnost. In da je edini pravi neuspeh tisti, iz katerega se ničesar ne naučimo.