Vsebina
Psevdo napredovanje raka ali očitno poslabšanje raka, ko se dejansko izboljšuje, je razmeroma nov koncept pri zdravljenju raka. Z izjemo vrste možganskega raka je šele ob uvedbi zdravil za imunoterapijo, kot so zaviralci kontrolnih točk, postalo razmeroma pogosto videti, da se tumorji v slikovnih študijah na začetku povečajo, le da se zmanjša (ali število metastaz ) kasneje.Pseudoprogresijo je pomembno razumeti in ustrezno upravljati, saj jo je treba ločiti od pravega napredovanja. Z resničnim napredovanjem bi nadaljnji zaviralci kontrolnih točk nadaljevali zdravljenje, ki ni učinkovito. Toda nadaljnji zaviralci kontrolnih točk s psevdo napredovanjem so pomembni, saj se tumorji sčasoma odzovejo na ta zdravila, včasih z dramatičnimi in trajnimi odzivi (trajno izboljšanje raka).
Pregled
Uvedba zdravil za imunoterapijo je spremenila igro zdravljenja raka, vendar je s predhodnimi možnostmi zdravljenja prinesla koncepte, ki jih še nismo zasledili (vsaj ne pogosto). Nekateri med njimi so:
- Trajni odzivi: "Trajni odziv" je izraz, ki se nanaša na odziv na dolgotrajno zdravljenje. Številni ljudje (vendar še vedno manjšina) z zelo napredovalim rakom so videli svoje tumorje dobro nadzorovane in včasih popolnoma izginejo brez dokazov o vrnitvi. In zaviralci kontrolnih točk, za razliko od zdravljenja, kot je kemoterapija, lahko zdravljenje deluje še naprej tudi po prenehanju jemanja zdravil. Govorilo se je celo, da se nekateri ljudje, ki se zdravijo s temi zdravili, lahko pozdravijo raka na 4. stopnji. To ni presenetljivo; redki so bili primeri spontane remisije raka in zdi se, da je mehanizem podoben mehanizmu imunoterapije.
- Hiperprogresija: Pri majhnem odstotku ljudi je prejemanje zaviralcev kontrolnih točk povzročilo zelo hitro rast njihovega raka - hitreje, kot bi pričakovali, če bi rak napredoval po svoje.
- Psevdo napredovanje: Psevdo progresija raka se nanaša na povečanje velikosti tumorja ali števila metastaz na slikovnih testih, to je ne zaradi rasti ali širjenja raka.
Na žalost, čeprav obstajajo testi, ki bi lahko pomagali napovedati, kdo se bo najbolje odzval na ta zdravila, trenutno ni nobenega objektivnega načina za napovedovanje, kdo lahko razvije hiperprogresijo ali psevdoprogresijo.
Opredelitve psevdoprogresije
Splošno opredeljene psevdoprogresije ni, natančna opredelitev pa se med študijami razlikuje.
V študiji iz leta 2019, v kateri so proučevali ljudi z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, so psevdoprogresijo diagnosticirali, če so se po opredeljenem RECIST napredovanju pojavili odzivi, opredeljeni po kriterijih odziva, z zmanjšanjem največjega premera ciljnih lezij za najmanj 30% od trenutka določitve napredovanja (ne od izhodišča).
V študiji iz leta 2018 pri ljudeh z metastatskim melanomom so psevdoprogresijo opredelili kot povečanje tumorske obremenitve slikanja za 25% ali več v 12. tednu, kar v kasnejših slikovnih študijah ni bilo potrjeno kot progresivna bolezen.
Mehanizem
Pseudoprogresija se lahko pojavi zaradi več kot enega mehanizma:
Imunska infiltracija
Menijo, da je psevdoprogresija pogosto posledica imunskih celic, ki se infiltrirajo in obkrožajo tumor kot odziv na zdravila za imunoterapijo. Medtem ko se na slikovnih testih lahko zdi, da se velikost tumorja povečuje, je očitno povečanje morda zato, ker slikovni testi odkrivajo tako tumor in okoliške imunske celice. Na vzorcih biopsije, odvzetih med psevdo napredovanjem, se je dejanska velikost tumorja dejansko lahko znatno zmanjšala.
Ko na slikanju s psevdoprogresijo opazimo nove metastaze, se domneva, da so bile majhne metastaze (mikrometastaze) že prisotne pred začetkom imunoterapije, vendar so zaradi okoliških imunskih celic zdaj dovolj velike, da jih lahko vidimo na slikovnih študijah.
Čeprav je ta koncept zmeden, smo v preteklosti že videli, kako lahko imunske celice povzročajo "maso" v drugačnem okolju. Povečane bezgavke ali "otekle žleze", ki jih pogosto najdemo pri virusnih okužbah ali strepnem grlu, so povezane s kopičenjem imunskih celic v vozlih.
Koncept psevdoprogresije je težko razumeti, saj od nas zahteva, da o tumorjih razmišljamo na nov način. V preteklosti se je večina razprav o raku osredotočala samo na tumor. Trenutno se učimo, da mikrookolje tumorja- "normalne" celice v okolici tumorja igrajo zelo pomembno vlogo pri rasti tumorja in odzivu na zdravljenje. To tumorsko mikrookolje je verjetno odgovorno za ugotovitve, opažene pri psevdoprogresiji v vsaj nekaterih primerih.
Zakasnjen odgovor
Razumevanje, kako delujejo zdravila za imunoterapijo (zaviralci kontrolnih točk) v primerjavi z drugimi načini zdravljenja raka, je prav tako koristno pri preučevanju odziva na ta zdravila. Zdravljenje, kot je kemoterapija in obsevanje, z zdravljenjem skoraj takoj povzroči smrt rakavih celic in odziv je mogoče hitro opaziti. Ker zaviralci kontrolnih točk delujejo tako, da v bistvu odstranijo zavore z lastnega imunskega sistema, lahko traja dlje, da ta zdravljenja delujejo. Ko imunske celice prepoznajo rakave celice, se morajo razmnožiti in potovati, da se infiltrirajo v tumor, preden povzročijo smrt rakavih celic. V tem času lahko tumor še naprej raste (zakasnjen odziv), preden se odzove na zdravilo.
Zaviralci kontrolnih točk in psevdoprogresija
Pseudoprogresijo, povezano z imunoterapijo, so prvič opazili pri ljudeh z metastatskim melanomom, zdravljenih z zaviralcem kontrolne točke Yervoy (ipilimumab). Od takrat se pojav pojavlja tudi pri drugih zdravilih te kategorije. Trenutno obstajajo tri podkategorije zaviralcev kontrolnih točk, ki jih je FDA trenutno odobrila za zdravljenje raka (čeprav z različnimi indikacijami).
Zaviralci PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
Zaviralci PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
Zaviralec CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastom (možganski rak) in psevdoprogresija
Čeprav se ta članek osredotoča na zaviralce kontrolnih točk in psevdoprogresijo, ga že nekaj časa opažamo pri glioblastomu (vrsti možganskega raka) in še bolj pri novejših zdravljenjih. Ljudje z glioblastomom, zdravljeni s kombinacijo kemoterapevtskega zdravila Temodor (temozolomid) in obsevanjem, imajo visoko pojavnost psevdoprogresije. To se razlikuje od psevdoprogresije, o kateri smo razpravljali spodaj, po tem, da se lahko testi, kot je perfuzijska magnetna resonanca, uporabljajo za razlikovanje psevdoprogresije od pravega napredovanja.
Ciljne terapije in psevdoprogresija
Povečanje velikosti tumorjev, čemur je sledila stabilizacija, so opazili tudi pri zdravilih za ciljno zdravljenje, znanih kot zaviralci tirozin kinaze. Pravzaprav je to razlog, da se ta zdravila včasih nadaljujejo, tudi če se zdi, da rak napreduje v slikovnih študijah. Kemoterapije so praviloma zdravila za ubijanje celic, ki jih bolniki z rakom dobijo z namenom ubiti večinoma rakave celice, neizogibno pa tudi nekatere normalne celice. Ciljne terapije so bolj specifične, saj so zasnovane tako, da prizadenejo določene beljakovine - ki so običajno posledica mutacije - rakave celice in zato bolj usmerjeno ubijajo slabe celice. Nazadnje imunoterapija sprosti lastne obrambne celice telesa za boj proti raku, v večini primerov tudi na bolj specifičen način.
Rak, za katerega je psevdoprogresija dokumentirana
Pseudoprogresijo so opazili pri številnih različnih vrstah raka, zdravljenih z zaviralci kontrolnih točk, vključno z:
- Melanom
- Nedrobnocelični pljučni rak
- Hodgkinov limfom
- Rak mehurja (urotelijski karcinom)
- Rak ledvic (ledvični karcinom)
Incidenca
Incidenco psevdoprogresije je nekoliko težko določiti, ker ni splošno sprejete definicije in se ukrepi med študijami razlikujejo. Zdi se, da se incidenca razlikuje tudi med različnimi vrstami raka.Kar je bolj gotovo, je, da se bo verjetno pojavilo psevdo napredovanje in naše razumevanje pojava povečalo, ko se ta zdravila pogosteje uporabljajo.
Melanom
Zdi se, da je incidenca psevdoprogresije pri imunoterapiji največja pri melanomu, saj se stopnje gibljejo med 4% in 10%, odvisno od študije.
Pljučni rak
Velika študija iz leta 2019, objavljena v Časopis za torakalno onkologijo preučil odzive na zdravilo Opdivo (nivolumab) pri ljudeh, ki so se zdravili zaradi napredovalega nedrobnoceličnega pljučnega raka. V študiji se je 20% ljudi odzvalo na zdravilo, medtem ko je 53% napredovalo. Stopnja psevdo napredovanja je bila 3% in je bila najpogosteje opažena zgodaj (1 mesec), odziv pa 3 mesece.
Druga različna študija iz leta 2018, objavljena v Onkologija JAMA ugotovili, da je incidenca 4,7%.
Drugi raki
Pseudoprogresijo so občasno opazili tudi pri ledvičnem raku (ledvični karcinom) in raku mehurja (urotelijski karcinom). Ker je bilo prvo zdravilo za imunoterapijo odobreno za rak dojke leta 2019, še nekaj časa ne bo znano, kakšna je resnična incidenca teh drugih vrst raka.
Kdaj se zgodi?
Pseudoprogresija je najpogostejša v prvih tednih po začetku zdravljenja z imunoterapijo, vendar je bila opažena že 12 tednov po začetku zdravljenja. Povprečni čas odziva na slikovnih testih (ko se tumor pri skeniranju začne zmanjševati) je 6 mesecev.
Diagnoza
Pred začetkom imunoterapije je težko vedeti, ali lahko pride do psevdo napredovanja. Čeprav obstajajo testi, ki imajo določeno vrednost pri napovedovanju, kdo se lahko odzove na ta zdravila (kot so ravni PD-L1 (izražanje), obremenitev tumorskih mutacij, limfociti, ki se infiltrirajo s tumorji itd.), Ti testi niso povezani s prisotnostjo odsotnost psevdo napredovanja do danes.
Zato lahko običajno posumimo diagnozo psevdoprogresije šele, ko na skeniranju vidimo povečanje velikosti tumorja. Takrat postane pomembno, da poskušamo razlikovati psevdo napredovanje od resničnega napredovanja tumorja; proces, ki je še vedno izziv kljub razvoju razvitih kriterijev imunskega odziva.
Slikovni testi
Menijo, da so PET-pregledi "funkcionalni test" (zaznajo presnovno aktivnost tumorja) namesto "strukturnega" testa (kot je CT ali MRI), zato lahko PET-pregledi pomagajo ločiti psevdoprogresijo od pravega napredovanja. Na žalost lahko infiltracija imunskih celic v tumor in okoli njega povzroči povečano presnovno aktivnost, rezultati skeniranja PET pa lahko posnemajo resnično napredovanje tumorja.
V nekaterih primerih lahko spremembe na slikovnih testih kažejo, da je verjetnost resničnega napredovanja verjetnejša. Nove metastaze v organih, pri katerih metastaze prej niso bile prisotne (na primer v možganih, kosteh ali drugih organih), povečajo verjetnost, da sprememba resnično napreduje. Kljub temu je lahko pojav majhnih metastaz posledica imunskih celic, ki se združijo okoli mesta metastaz, ki je bilo prisotno pred začetkom zdravljenja, vendar še vedno premajhno, da bi ga lahko zaznali slikovni testi.
Rezultati biopsije tkiva
Biopsija tumorja, odvzeta med psevdo napredovanjem, lahko pokaže infiltracijo limfocitov v tumor. Kljub temu so biopsije invazivne in jih je včasih zelo težko izvesti, odvisno od lokacije tumorja.
Klinični simptomi
Zelo pomembna spremenljivka pri poskusu razlikovanja med psevdo napredovanjem in resničnim napredovanjem so bolnikovi simptomi. Če ima oseba slikovne teste, ki kažejo na povečanje velikosti tumorja, vendar so stabilni ali se izboljšujejo, je bolj verjetno, da gre za psevdo napredovanje. Če pa se tumor povečuje in ima človek poslabšanje simptomov, nove simptome ali splošno poslabšanje zdravja, je bolj verjetno, da gre za pravi napredek.
Potrditev psevdoprogresije
Če obstaja sum na psevdoprogresijo, se običajno opravijo nadaljnji pregledi, vendar ni splošnih smernic o pogostosti teh pregledov. Nekateri zdravniki priporočajo skeniranje v štirih tednih ali osmih tednih, vendar je morda daljše od tega, preden se ugotovi, ali je povečanje tumorske obremenitve posledica psevdo napredovanja ali resničnega napredovanja.
DNA v obtoku (ctDNA)
V prihodnosti bo DNK v obtoku, odkrita v vzorcih krvi (vzorci tekoče biopsije), lahko v pomoč pri ločevanju psevdo progresije od pravega napredovanja, vsaj pri nekaterih vrstah raka.
Študija iz leta 2018, objavljena v Onkologija JAMA ugotovili, da lahko merjenje ctDNA zanesljivo razlikuje psevdoprogresijo od pravega napredovanja pri ljudeh z metastatskim melanomom, ki so bili zdravljeni z zaviralci kontrolnih točk. Pri psevdoprogresiji bi pričakovali, da bi se količina DNK v obtoku (kosi DNK iz tumorja v krvnem obtoku) zmanjšala, medtem ko bi se pričakovano povečala v resničnem napredovanju (če bi tumor dejansko rasel in se poslabšal). Študija je pokazala, da je bila ctDNA zelo občutljiva (90%), saj je imelo zelo malo ljudi, ki so resnično napredovali, ugoden profil ctDNA. Ugotovljeno je bilo tudi, da je ctDNA zelo občutljiva (100%), saj so imeli vsi ljudje, ki so imeli psevdo napredovanje, ugoden profil ctDNA.
Merjenje ctDNA je bilo uporabno samo za tiste, ki so imeli tumorske mutacije, ki jih je bilo mogoče identificirati (70% tistih z melanomom), in verjetno (trenutno v tem primeru) ni dobra metoda za ocenjevanje psevdo napredovanja pri ljudeh s tumorji, ki nimajo imajo prepoznavne mutacije.
Diferencialna diagnoza
Če opazimo napredovanje v slikovnih študijah, je pomembno, da poskušamo ugotoviti, ali gre za resnično napredovanje, hiperprogresijo, stranski učinek zdravila za imunoterapijo ali psevdoprogresijo. Trenutno na slikovnih filmih ni krvnih preiskav ali znakov, ki bi bili v pomoč pri teh razlikovanjih. Diferencialna diagnoza psevdoprogresije vključuje:
- Resnično napredovanje: Resnično napredovanje pomeni, da tumor kljub uporabi imunoterapije še naprej raste, rast pa je podobna pričakovani, če ne bi bilo zdravljenja.
- Hiperprogresija: Pri majhnem številu ljudi, ki dobijo zaviralce kontrolnih točk, lahko tumor raste hitreje kot bi pričakovali, če ne bi bilo zdravljenja. Hiperprogresija nima splošno sprejete definicije, vendar ukrepi, ki so bili uporabljeni v študijah, vključujejo čas do neuspeha zdravljenja, krajši od dveh mesecev, povečanje za vsaj 50% obremenitve tumorja v primerjavi s tistim pred zdravljenjem ali več kot dvakratno povečanje tempo ali stopnja napredovanja.
- Intersticijska pljučna bolezen: Imunoterapija lahko včasih povzroči škodljive učinke na intersticijsko pljučno bolezen. Ugotovitve je sprva težko ločiti od pljučnega tumorja (ali pljučnih metastaz), ki rastejo.
Odločanje
Ni posebnih smernic, kako pristopiti k morebitnemu psevdo napredovanju, ampak je treba za vsako osebo pretehtati spremembe na sliki, klinične simptome in druge ugotovitve. Čeprav je pomanjkanje hitrega odziva na zdravljenje v preteklosti pogosto privedlo do zaključka, da je bilo zdravljenje neučinkovito, je pri zdravilih za imunoterapijo pomembno, da zdravljenja, ki bi se lahko izkazalo za učinkovito, ne ustavijo; včasih z odzivi, ki so bili redko prej opaženi pri zdravljenju napredovalega raka.
Upravljanje / zdravljenje
Obvladovanje tumorja (ali metastaz), za katerega se zdi, da se v slikovnih študijah povečuje, je odvisno od natančne klinične presoje in ga je treba prilagoditi posamezniku.
Če obstaja sum na psevdoprogresijo, vendar je bolnik stabilen, se imunoterapija običajno nadaljuje, vendar s skrbnimi nadaljnjimi slikovnimi testi. Trenutno še ni določenega protokola, a mnogi zdravniki bodo preglede pregledali v štirih tednih do osmih tednih. Kljub temu v nekaterih primerih odziva na zdravljenje ni bilo opaziti že 12 tednov s psevdo napredovanjem.
Napoved
Ljudje, ki imajo psevdo napredovanje, se zagotovo bolje znajdejo kot tisti, ki imajo resnično napredovanje, vendar se mnogi sprašujejo o rezultatih tistih, ki imajo psevdoprogresijo v primerjavi z ljudmi, ki se takoj odzovejo na ta zdravila. Na splošno imajo ljudje, ki imajo pseudoprogresijo, podobne rezultate kot tisti, ki nimajo psevdoprogresije.
Študija iz leta 2016, ki je proučevala ljudi z različnimi naprednimi vrstami raka, vključno z melanomom, nedrobnoceličnim pljučnim rakom, drobnoceličnim pljučnim rakom in rakom dojk, zdravljenih z zaviralci kontrolnih točk, je pokazala, da je psevdoprogresija razmeroma redka, vendar je pokazala veliko verjetnost, da bodo ljudje preživeli več kot eno leto.
Spopadanje
Medtem ko so se zdravljenje napredovalega raka, kot sta pljučni rak in melanom, v zadnjih letih močno izboljšali, so s seboj prinesli tudi tesnobo čakanja. Pogosto začetno testiranje na te vrste raka vključuje zaporedje naslednje generacije, testiranje, ki morda dva do štiri tedne ne bo dalo rezultatov. Ta čakalna doba, čeprav dolga, je pomembna za pravilno zdravljenje bolezni. Na primer, ljudem z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo genske mutacije in druge genomske spremembe v tumorjih, je običajno bolje zagotoviti ciljno usmerjene terapije, imunoterapija pa lahko povzroči več škode kot koristi.
Na drugačen način lahko čakanje, da bi ugotovili, ali je povečanje velikosti tumorja na skeniranju psevdo napredovanje ali ne, razburja srce, saj se ljudje sprašujejo, ali zdravljenje, ki ga prejemajo, sploh kaj naredi. To, kar že pozna tesnobo, povezano s čakanjem na rezultate skeniranja (skeniranje), je lahko zahtevno.
Za tesnobo ni preproste rešitve, toda povezovanje z drugimi, zlasti s tistimi, ki so se soočili s podobno čakalno igro, je lahko neprecenljivo. Nekateri imajo morda v svoji skupnosti podporne skupine, vendar spletne skupnosti za podporo raku ljudem omogočajo, da stopijo v stik z drugimi, ki se soočajo s podobno potjo 24 ur na dan, 7 dni v tednu.
Tudi pri prijateljih in družini je tesnoba lahko močna in morda se znajdete, ko poskušate poučiti bližnje, zakaj je čakanje pomembno. Upajmo, da bodo novejše terapije v javnosti bolj znane, zato bo zgodovinsko stališče, da je treba zdravljenje začeti takoj, če pa zdravljenje takoj ne deluje, zamenjati z razumevanjem, zakaj se je to zdaj spremenilo.