Vsebina
Onkogeni so mutirani geni, ki lahko prispevajo k razvoju raka. V svojem nemitiranem stanju imajo vsi gene, ki jih imenujemo proto-onkogeni. Ko proto-onkogeni mutirajo ali povečajo število (ojačanje) zaradi poškodbe DNA (na primer izpostavljenost rakotvornim snovem), lahko beljakovine, ki jih proizvajajo ti geni, vplivajo na rast, proliferacijo in preživetje celice in lahko povzročijo nastanek malignega tumorja.Vzpostavljenih je veliko zavor in ravnovesja, razvoj raka pa najpogosteje zahteva mutacije ali druge genske spremembe tako onkogenih kot genov za zaviranje tumorjev (geni, ki proizvajajo beljakovine, ki bodisi obnavljajo bodisi odstranjujejo poškodovane celice).
Kako onkogeni povzročajo raka
Rak se najpogosteje pojavi, ko a serije mutacij v proto-onkogenih (zaradi česar postanejo onkogeni) in tumorskih supresorskih genih povzroči, da celica nenadzorovano raste in nenadzorovano raste. Razvoj raka pa je veliko lažje razumeti, če pogledamo različne korake in pomanjkanje regulacije, ki se pojavi s časom.
Proto-onkogeni in onkogeni
Proto-onkogeni so običajni geni, prisotni v DNK vsakogar. Ti geni so "normalni", saj igrajo pomembno vlogo pri normalni rasti in delitvi celic in so še posebej pomembni za rast in razvoj ploda med nosečnostjo.
Ti geni delujejo kot načrt, ki kodira beljakovine, ki sprožijo rast celic. Težava nastane, ko se ti geni mutirajo ali aktivirajo kasneje v življenju (če postanejo onkogeni), kjer lahko povzročijo nastanek rakavega tumorja.
Večina onkogenov se začne kot običajni proto-onkogeni. Proteini, ki jih proizvajajo onkogeni, pa se razlikujejo od tistih, ki jih proizvajajo proto-onkogeni, po tem, ker nimajo običajnih regulativnih funkcij.
Medtem ko so na proizvodih (beljakovinah), ki jih proizvajajo proto-onkogeni, prisotni rastni faktorji in drugi signali, ki spodbujajo rast celic, lahko proizvodi onkogena vodijo v rast celic, tudi če ti drugi signali niso prisotni. Posledično celice začnejo biti večje od normalnih okoliških celic in tvorijo tumor.
Načini aktivacije (Kako proto-onkogeni postanejo onkogeni)
Običajni proto-onkogeni se lahko aktivirajo (spremenijo) na več načinov, tako da postanejo onkogeni. Proces se lahko začne, ko rakotvorne snovi (povzročitelji raka) v okolju povzročijo mutacijo ali ojačanje proto-onkogena.
Študije na živalih so pokazale, da lahko kemične rakotvorne snovi povzročijo mutacije, ki se pretvorijo ras proto-onkogeni v onkogene. Ta ugotovitev ustreza, saj so mutacije KRAS pri pljučnem raku pogostejše pri ljudeh, ki kadijo kot nikoli.
Kljub temu se lahko poškodbe DNA pojavijo kot nesreča med normalno rastjo celic; tudi če bi živeli v svetu brez rakotvornih snovi, bi se pojavil rak.
Poškodba DNK ima lahko eno od več oblik:
- Točkaste mutacije: Spremembe ene same baze (nukleotida), pa tudi vstavitve ali delecije v DNA lahko povzročijo zamenjavo ene same aminokisline v beljakovini, ki spremeni funkcijo.
- Genske ojačitve: Dodatne kopije gena povzročijo, da se več genskih produktov (beljakovin, ki vodijo v rast celic) proizvede ali "izrazi".
- Premestitve / prerazporeditve: Premikanje dela DNK z enega kraja na drugega se lahko zgodi na več načinov. Včasih se protoonkogen preseli na drugo mesto v kromosomu, zaradi lokacije pa pride do večje ekspresije (nastajajo večje količine beljakovin). Včasih se protoonkogen lahko spoji z drugim genom, zaradi česar je protoonkogen (zdaj onkogen) bolj aktiven.
Mutacije se lahko pojavijo tudi v regulativni ali promotorski regiji v bližini proto-onkogena.
Onkogeni v primerjavi z zaviralci tumorjev
Obstajata dve vrsti genov, ki lahko, če mutirajo ali drugače spremenijo, povečajo tveganje za razvoj raka: onkogeni in tumorski supresorski geni. Kombinacija sprememb obeh genov pogosto sodeluje pri razvoju raka.
Tudi če pride do poškodbe DNA, kot so točkovne mutacije, ki pretvorijo protoonkogen v onkogen, se veliko teh celic popravi. Druga vrsta gena, tumorski supresorski geni, kodirajo beljakovine, ki delujejo za obnovo poškodovane DNA ali odstranjevanje poškodovanih celic.
Te beljakovine lahko pomagajo zmanjšati tveganje za raka, tudi če je prisoten onkogen. Če so prisotne tudi mutacije v tumorskih supresorskih genih, je verjetnost razvoja raka večja, saj se nenormalne celice ne popravijo in še naprej preživijo, namesto da bi bile podvržene apoptozi (programirana celična smrt).
Obstaja več razlik med onkogeni in tumorskimi supresorskimi geni:
OnkogeniNajpogosteje avtosomno prevladujoče, kar pomeni, da je treba samo eno kopijo gena mutirati, da se poveča tveganje za raka
Vklopljen z mutacijo (pridobitev funkcije)
Lahko si ga predstavljate kot pospeševalnik, ko celico gledate kot avto
Najpogosteje (vendar ne vedno) avtosomno recesivno se mora pojaviti mutacija obeh kopij, preden poveča tveganje za razvoj raka
Izklopljena zaradi mutacije
Lahko si ga predstavljate kot zavorni pedal, ko celico gledate kot avto
Od mutacij do raka
Kot smo že omenili, se rak običajno začne po kopičenju mutacij v celici, vključno s tistimi v več proto-onkogenih in več tumorskih supresorskih genih. Včasih se je mislilo, da je za preoblikovanje normalne celice v rakavo celico potrebna le aktivacija onkogena, ki ima za posledico rast brez nadzora, zdaj pa vemo, da so najpogosteje potrebne tudi druge spremembe (na primer spremembe ki podaljšujejo preživetje porušenih celic).
Te spremembe ne vodijo samo do celic, ki se nekontrolirano rastejo in delijo, ampak se tudi ne odzivajo na običajne signale, da celice odmrejo, ne spoštujejo meja z drugimi celicami (izgubijo zaviranje stika) in druge značilnosti, zaradi katerih se rakave celice obnašajo drugače kot običajne celice.
Celice raka v primerjavi z običajnimi celicami: kako se razlikujejo?Nekaj vrst raka pa je povezanih le z enim genskimi mutacijami, primer je retinoblastom v otroštvu, ki ga povzroči mutacija gena, znanega kot RB1.
Dednost (Germline) v primerjavi s pridobljenimi (somatskimi) mutacijami
Govoriti o mutacijah in raku je lahko zmedeno, ker je treba upoštevati dve različni vrsti mutacij.
- Mutacije zarodnih linij: Dedne ali zarodne mutacije so genske mutacije, ki so prisotne ob rojstvu in obstajajo v vseh telesnih celicah. Primeri mutacij zarodnih linij so tisti v genih BRCA (tumorski supresorski geni) in ne-BRCA geni, ki povečujejo tveganje za razvoj raka dojke.
- Somatske mutacije: Nasprotno so somatske ali pridobljene mutacije tiste, ki se pojavijo po rojstvu in se ne prenašajo z ene generacije na drugo (niso dedne). Te mutacije niso prisotne v vseh celicah, temveč se pojavijo v določeni vrsti celic v procesu, ko ta celica postane maligna ali rakava. Številne ciljne terapije, ki se uporabljajo za zdravljenje raka, so namenjene obravnavi sprememb v rasti celic, ki jih povzročajo te mutacije.
Onkoproteini
Onkoproteini so proizvod (beljakovine), ki jih onkogeni kodirajo in nastanejo, ko se gen prepiše in prevede (postopek "zapisovanja kode" na RNA in izdelava proteinov).
Obstaja veliko vrst onkoproteinov, odvisno od specifičnega prisotnega onkogena, vendar večina deluje za spodbujanje rasti in delitve celic, zaviranje celične smrti (apoptoza) ali zaviranje celične diferenciacije (proces, s katerim celice postanejo edinstvene). Ti proteini lahko igrajo vlogo tudi pri napredovanju in agresivnosti tumorja, ki je že prisoten.
Zgodovina
Koncept onkogena so teoretizirali že več kot stoletje, a prvi onkogen je bil izoliran šele leta 1970, ko so odkrili onkogen v virusu raka, ki se imenuje virus sarkoma rous (piščančji retrovirus). Dobro je bilo znano, da lahko nekateri virusi in drugi mikroorganizmi povzročijo raka in pravzaprav ti nevidni organizmi povzročajo 20% do 25% raka po vsem svetu in približno 10% v ZDA.
Večina rakov pa ne nastane v povezavi z nalezljivim organizmom, leta 1976 pa je bilo ugotovljeno, da so številni celični onkogeni mutirani proto-onkogeni; geni, ki so običajno prisotni pri ljudeh.
Od takrat se je veliko naučilo o tem, kako ti geni (ali beljakovine, ki jih kodirajo) delujejo, z nekaj vznemirljivega napredka pri zdravljenju raka, ki izhaja iz ciljanja na onkoproteine, odgovorne za rast raka.
Vrste in primeri
Različne vrste onkogenov imajo različne učinke na rast (mehanizmi delovanja) in za njihovo razumevanje je koristno pogledati, kaj je vključeno v normalno razmnoževanje celic (normalna rast in delitev celic).
Večina onkogenov uravnava proliferacijo celic, nekateri pa zavirajo diferenciacijo (proces, ko celice postanejo edinstvene vrste celic) ali spodbujajo preživetje celic (zavirajo programirano smrt ali apoptozo). Nedavne raziskave tudi kažejo, da beljakovine, ki jih proizvajajo nekateri onkogeni, delujejo na zatiranje imunskega sistema, kar zmanjšuje možnost, da imunske celice, kot so T-celice, prepoznajo in izločijo nenormalne celice.
Rast in delitev celice
Tu je zelo poenostavljen opis procesa rasti in delitve celic:
- Prisoten mora biti rastni faktor, ki spodbuja rast.
- Rastni faktorji se vežejo na receptor rastnega faktorja na površini celice.
- Aktivacija receptorja rastnega faktorja (zaradi vezave rastnih faktorjev) aktivira beljakovine, ki pretvarjajo signal. Sledi kaskada signalov za učinkovito pošiljanje sporočila v jedro celice.
- Ko signal doseže jedro celice, transkripcijski faktorji v jedru sprožijo transkripcijo.
- Beljakovine celičnega cikla nato vplivajo na napredovanje celice skozi celični cikel.
Čeprav obstaja več kot 100 različnih funkcij onkogenov, jih lahko razdelimo na več glavnih vrst, ki normalno celico pretvorijo v samozadostno rakavo celico. Pomembno je omeniti, da več onkogenov proizvaja beljakovine, ki delujejo na več kot enem od teh področij.
Dejavniki rasti
Nekatere celice z onkogeni postanejo samozadostne z ustvarjanjem (sintetiziranjem) rastnih faktorjev, na katere se odzovejo. Povečanje rastnih faktorjev samo po sebi ne vodi do raka, lahko pa povzroči hitro rast celic, kar poveča možnost mutacij.
Primer vključuje proto-onkogenski SIS, ki pri mutiranju povzroči prekomerno proizvodnjo rastnega faktorja, pridobljenega iz trombocitov (PDGF). Povečan PDGF je prisoten pri mnogih vrstah raka, zlasti pri kostnem raku (osteosarkom) in eni vrsti možganskih tumorjev.
Sprejemniki faktorja rasti
Onkogeni lahko aktivirajo ali povečajo receptorje rastnega faktorja na površini celic (na katere se vežejo rastni faktorji).
En primer vključuje onkogen HER2, ki povzroči znatno povečano število proteinov HER2 na površini celic raka dojke. Pri približno 25% raka dojk najdemo receptorje za HER2 40- do 100-krat večje kot v običajnih celicah dojk. Drug primer je receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR), ki ga najdemo pri približno 15% nedrobnoceličnih pljučnih rakov.
Beljakovine za prenos signala
Drugi onkogeni vplivajo na beljakovine, ki sodelujejo pri prenosu signalov od receptorja celice do jedra. Med temi onkogeni je najpogostejša družina ras (KRAS, HRAS in NRAS), ki jo najdemo pri približno 20% vseh vrst raka. BRAF pri melanomu je tudi v tej kategoriji.
Nereceptorske proteinske kinaze
V kaskado so vključene tudi nereceptorske proteinske kinaze, ki prenašajo signal za rast od receptorja do jedra.
Znan onkogen, ki sodeluje pri kronični mielogeni levkemiji, je gen Bcr-Abl (Philadelphia kromosom), ki ga povzroča translokacija segmentov kromosoma 9 in kromosoma 22. Ko beljakovine, ki jih proizvaja ta gen, tirozin kinaza, neprestano proizvajajo povzroči neprekinjen signal, da celica raste in se deli.
Dejavniki transkripcije
Transkripcijski faktorji so beljakovine, ki uravnavajo vstop celic in njihov napredek skozi celični cikel.
Primer je gen Myc, ki je preveč aktiven pri rakih, kot so nekatere levkemije in limfomi.
Beljakovine za nadzor celičnega cikla
Beljakovine za nadzor celičnega cikla so proizvodi onkogena, ki lahko vplivajo na celični cikel na več različnih načinov.
Nekateri, kot sta ciklin D1 in ciklin E1, si prizadevajo za napredovanje skozi določene faze celičnega cikla, kot je kontrolna točka G1 / S.
Regulatorji apoptoze
Onkogeni lahko proizvajajo tudi onkoproteine, ki zmanjšujejo apoptozo (programirano celično smrt) in vodijo do daljšega preživetja celic.
Primer je Bcl-2, onkogen, ki proizvaja protein, povezan s celično membrano, ki preprečuje celično smrt (apoptozo).
Onkogeni in zdravljenje raka
Raziskave o onkogenih so imele pomembno vlogo pri nekaterih novejših možnostih zdravljenja raka, pa tudi razumevanje, zakaj nekatera posebna zdravljenja nekaterim ljudem morda ne bodo uspela.
Rak in odvisnost od onkogenosti
Rakave celice imajo ponavadi veliko mutacij, ki lahko vplivajo na številne procese v rasti celice, vendar nekateri od teh onkogenov (mutirani ali poškodovani proto-onkogeni) igrajo večjo vlogo pri rasti in preživetju rakavih celic kot drugi. Na primer, obstaja več onkogenov, ki so povezani z rakom dojke, vendar le nekaj, ki se zdijo bistveni za napredovanje raka. Zanašanje raka na te posebne onkogene se imenuje zasvojenost z onkogenom.
Raziskovalci so to odvisnost od določenih onkogenov - pregovorne "ahilove pete" raka - izkoristili za oblikovanje zdravil, ki ciljajo na beljakovine, ki jih proizvajajo ti geni. Primeri vključujejo:
- Zdravilo Gleevec (imatinib) za kronično mielogeno levkemijo, ki cilja na signalni pretvornik abl
- HER2 usmerjene terapije ki ciljajo na celice z zasvojenostjo s HER-2 / neu onkogenom pri raku dojke
- EGFR usmerjene terapije za raka z zasvojenostjo z onkogenom EGFR pri pljučnem raku
- Zaviralci BRAF pri melanomih z odvisnostjo od onkogena BRAF
- Zdravila, kot je Vitrakvi (larotrektinib) ki zavirajo beljakovine, ki jih proizvajajo fuzijski geni NTRK, in so lahko učinkoviti pri številnih različnih vrstah raka, ki vsebujejo onkogen
- Druge ciljno usmerjene terapije vključno z zdravili, usmerjenimi na Kras pri raku trebušne slinavke, ciklin D1 pri raku požiralnika, ciklin E pri raku jeter, beta-katenin pri raku debelega črevesa in še več
Onkogeni in imunoterapija
Razumevanje beljakovin, ki jih proizvajajo onkogeni, je tudi pomagalo raziskovalcem, da so začeli razumeti, zakaj se nekateri ljudje z rakom morda bolje odzivajo na zdravila za imunoterapijo kot drugi, na primer, zakaj se ljudje z rakom na pljučih, ki vsebujejo mutacijo EGFR, manj verjetno odzovejo na zaviralce kontrolnih točk.
Leta 2004 je en raziskovalec ugotovil, da rakave celice z mutacijami RAS proizvajajo tudi citokin (interlevkin-8), ki deluje za zatiranje imunskega odziva. Velik odstotek raka trebušne slinavke ima mutacije RAS in mislijo, da lahko zatiranje imunskega odziva onkogenom pomaga razložiti, zakaj so bila zdravila za imunoterapijo sorazmerno neučinkovita pri zdravljenju teh rakov.
Drugi onkogeni, za katere se zdi, da negativno vplivajo na imunski sistem, vključujejo EGFR, beta-katenin, MYC, PTEN in BCR-ABL.
Beseda iz zelo dobrega
Razumevanje proto-onkogenov, onkogenov in tumorskih supresorskih genov pomaga raziskovalcem razumeti tako procese, ki povzročajo nastanek in napredovanje raka, kot tudi metode zdravljenja raka, ki temeljijo na posebnih učinkih produktov onkogena. Ko bodo na voljo nadaljnje informacije, verjetno ta odkritja ne bodo privedla le do nadaljnjih terapij za zdravljenje raka, temveč bodo pomagala razvozlati procese, s katerimi se rak začne, da se bodo lahko izvajali tudi preventivni ukrepi.