Vsebina
Hiper-napredovanje (ali hiperprogresija) je izraz, ki se uporablja za opis pospešene (hitrejše od pričakovane) rasti ali napredovanja raka po začetku zdravljenja. Čeprav je bila v preteklosti pri drugih terapijah le redko priča, je hiperprogresija postala pogostejša z dodajanjem zdravil za imunoterapijo za zdravljenje nekaterih napredovalih vrst raka.Zdravila, kot sta Opdivo (nivolumab) in Keytruda (pembrolizumab), lahko včasih privedejo do trajnega odziva (zelo dolgotrajen nadzor) celo zelo napredovalih vrst raka, lahko pa pri približno 3% do 29% ljudi povzročijo tudi hiperprogresijo, odvisno od vrste napredovanja raka, ki je lahko povezano z nižjim preživetjem.
Preučili bomo, kaj trenutno vemo o hiperprogresiji, kako se razlikuje od psevdoprogresije in kdo je bolj izpostavljen tveganju za razvoj tega hitrega napredovanja raka na zdravilih za imunoterapijo.
Osnove
Zdravila za imunoterapijo so pri mnogih ljudeh spremenila igro pri zdravljenju raka. Nekateri se na ta zdravila izjemno dobro odzivajo ("superreceptorji") in dosežejo trajen odziv (trajni učinek zdravljenja) z delno ali popolno remisijo tumorjev, ki bi bili sicer hitro usodni.
Hkrati pa lahko majhno število ljudi doživi paradoksalen učinek (hiperprogresija raka), ki vodi do nižje stopnje preživetja, kot je sicer pričakovano. O hiperprogresiji so prvič poročali kot o "izbruhu bolezni", ki se je pojavil pri zdravilu Opdivo (nivolumab) leta 2016.
Definicija
Trenutno ni splošno sprejete definicije hiperprogresije. Iz tega razloga je tudi težko natančno določiti pojavnost pojava, saj se ta lahko razlikuje glede na uporabljeno definicijo. Definicije, ki so bile uporabljene v študijah, vključujejo:
- Čas do neuspešnega zdravljenja (TTF) manj kot 2 meseca
- Povečanje tumorske obremenitve za več kot 50% (povečanje rasti in / ali povečanje metastaz) v primerjavi s preiskavami, opravljenimi pred uvedbo imunoterapije
- Sprememba stopnje rasti tumorja večja od 50%
Sprememba stopnje rasti tumorja je morda najbolj natančna (kinetika rasti tumorja), vendar je treba pred začetkom imunoterapije preučiti stopnjo rasti in jo primerjati s hitrostjo rasti (hitrost napredovanja) po začetku zdravljenja. Če se pred imunoterapijo uporabljajo druga zdravila (kadar se imunoterapija uporablja kot zdravljenje druge vrste ali kasneje), bodo morda na voljo pregledi za te izračune, če pa se zdravila za imunoterapijo uporabljajo v prvi vrsti, primerjava morda ne bo mogoča.
Na hiperprogresijo lahko sumimo tudi na podlagi simptomov, kadar opazimo na videz drastično in hitro napredovanje raka po uvedbi zdravil za imunoterapijo.
Hiperprogresija proti psevdoprogresiji
Ko opazimo povečanje rasti tumorja po začetku imunoterapije, je pomembno, da to ločimo od drugega pojava, ki ga včasih opazimo pri teh zdravilih: psevdoprogresija. Pseudoprogresija je opredeljena kot začetno povečanje navidezne velikosti tumorja (ali števila metastaz) po začetku imunoterapije, preden se opazi zmanjšanje velikosti. O psevdoprogresiji so poročali pri 0,6% do 5,8% ljudi, odvisno od študije in vrste tumorja.
Rak in zdravljenje, pri katerem je bila opažena hiperprogresija
Hiperprogresijo najpogosteje opažamo pri ljudeh, ki se zdravijo z zaviralci kontrolnih točk. To vključuje zdravila, usmerjena na PD-1 (programirana celična smrt), PD-L1 (programirani ligand celične smrti) in CTLA-4 (citotoksični zaviralci antigena 4, povezani s T-limfociti). Primeri zdravil v tej kategoriji vključujejo:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Raki, pri katerih je bila opažena hiperprogresija teh zdravil, vključujejo:
- Nedrobnocelični pljučni rak
- Melanom
- Rak debelega črevesa
- Rak mehurja
- Rak glave in vratu (ploščatocelični karcinomi)
- Rak jajčnikov
- Limfomi
Incidenca in vpliv hiperprogresije
Ta pojavnost hiperprogresije pri zaviralcih kontrolnih točk se razlikuje glede na vrsto raka in meritve (katera opredelitev se uporablja). Na splošno se ocene pogostosti gibljejo med 2,5% in 29,4%.
Študija iz leta 2018, objavljena v JAMA preučevali pojavnost hiperprogresije pri ljudeh z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom. V tej študiji je bilo ugotovljeno, da je 13,8% ljudi, zdravljenih z imunoterapijo, doživelo hiperprogresijo v primerjavi s 5,1%, zdravljenih samo s kemoterapijo. Pseudo napredovanje so opazili pri 4,6%. Kar zadeva vpliv hiperprogresije, je bil pojav povezan s slabšim preživetjem; pričakovana življenjska doba je bila pri tistih, ki so imeli hiperprogresijo, le 3,8 meseca, pri tistih, ki niso, pa 6,2 meseca.
Nadaljnje informacije o pojavnosti hiperprogresije pri nedrobnoceličnem pljučnem raku so bile predstavljene na svetovni konferenci o pljučnem raku 2019 v Barceloni. V študiji so raziskovalci preučevali ljudi, ki so se v italijanskem zdravstvenem centru zdravili z zaviralci imunskih kontrolnih točk med letoma 2013 in 2019. Ljudje, ki so prejeli vsaj en tečaj imunoterapije, so razdelili v eno od štirih kategorij:
- Odzivniki (22,2%)
- Stabilna bolezen kot najboljši odziv (26,8%)
- Napredovanje kot najboljši odziv (30,4%)
- Hiperprogesija (20,6%)
Nato so iskali značilnosti, ki bi lahko napovedale, kateri ljudje bodo imeli hiperprogresijo. Rezultati so bili večinoma nedosledni (niso mogli napovedovati glede na obseg in lokacije bolezni itd.), Vendar se je zdelo, da so ljudje, ki so imeli slabši status (ocena ECOG-PS več kot 1), bolj verjetno doživijo hiperprogresijo.
Mehanizem hiperprogresije
Za razlago pojava hiperprogresije je bilo predlaganih več teorij, ki pa trenutno niso dobro razumljene. Nekateri raziskovalci domnevajo, da je lahko odziv imunski mehanizem, pri čemer zaviralci kontrolnih točk paradoksalno sprožijo imunsko supresijo in ne imunski odziv.
Predlagano je bilo, da lahko vlogo igra receptor Fc (protein na površini imunskih celic, imenovan makrofagi, ki veže protitelesa). Ugotovljeno je bilo, da imajo vzorci tumorjev ljudi, ki so imeli hiperprogresijo, večje število s tumorjem povezanih makrofagov (makrofagi so celice, ki so del imunskega sistema in so prisotne v okolici tumorjev ali "tumorskem mikrookolju"). Teorija pravi, da se zaviralci kontrolnih točk lahko vežejo na ta receptor Fc na makrofagih, zaradi česar se vedejo tako, da spodbujajo rast tumorja.
Kljub temu natančen mehanizem ostaja neznan, v teku pa so raziskave, ki bodo raziskovalcem omogočile, da preučijo načine, kako napovedati, kdaj se lahko pojavi hiperprogresija, in najdejo načine za preprečitev pojava.
Dejavniki tveganja
Na žalost trenutno ni preprostih testov (biomarkerjev), s katerimi bi lahko napovedali, pri katerih bolnikih se lahko pojavi hiperprogresija, čeprav je bilo opaženih nekaj potencialnih dejavnikov tveganja. Nekatere študije so pokazale, da je hiperprogresija pogostejša pri ljudeh, ki imajo večje tumorsko breme (večji tumorji ali večje število metastaz), druge pa ne. Nekateri so ugotovili, da je pogostejši pri ljudeh s slabim delovanjem, drugi pa ne. Zdi se, da je rak glave in vratu pogostejši pri starejših (a tega v drugih študijah ne vidijo), pa tudi pri ljudeh, ki se ponovijo na območjih, ki so bila predhodno zdravljena z obsevanjem.
Preskusi za napovedovanje, kdo se bo bolj verjetno odzval na zaviralce kontrolnih točk (kot so ravni PD-L1), v tem trenutku nimajo nobene povezave s hiperprogresijo.
Posebne genetske spremembe v tumorskih celicah
Zdi se, da je pri ljudeh s tumorji s specifičnimi genetskimi spremembami (spremembe, kot so mutacije in preureditve) večje tveganje za hiperprogresijo.
Ljudje, ki imajo tumorje z mutacijami EGFR, lahko bolj verjetno doživijo hiperprogresijo, pri čemer je incidenca v eni študiji 20%. Tveganje je bilo znatno večje pri ljudeh, ki so imeli ojačitve MDM2 (50%) in ojačitve MDM4 (67%). Zdi se, da tudi tumorji s spremembami DNMT3A povečujejo tveganje.
Testiranje genomskih sprememb, kot so zaviralci EGFR, je trenutno priporočljivo za vse z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, zlasti pljučnim adenokarcinomom, vendar se rutinsko ne izvaja za vse, ki imajo tumorje, ki se zdravijo z imunoterapijo, zato se je treba še veliko naučiti . Bolj razširjena uporaba testov, kot je sekvenciranje naslednje generacije (testi, ki odkrivajo veliko število možnih genskih sprememb v tumorjih), bo lahko v prihodnosti pomagala pri njihovi opredelitvi in drugih genetskih dejavnikih tveganja.
Diagnoza
Diagnoza hiperprogresije je lahko zahtevna. Ker lahko zaviralci kontrolnih točk včasih privedejo do trajnega odziva, je pomembno, da ne preidemo na diagnozo in prehitro prekinemo zdravljenje. Hkrati pa, ker je hiperprogresija povezana z nižjim preživetjem, je pomembno, da ga ujamemo čim prej. Na hiperprogresijo lahko sumimo bodisi takrat, ko se na slikovnih študijah poveča tumor ali če se pri osebi občutno poslabšajo simptomi.
Kdaj se zgodi?
Hiperprogresija se lahko pojavi hitro in je bila dokumentirana že v dveh dneh po dajanju odmerka imunoterapije. Poročilo o primeru iz leta 2019 je zabeležilo bolnika s pljučnim rakom, ki se je dva dni po prejemu zdravila Keytruda povečal s 40 milimetrov na 57 milimetrov.
Ugotovitve biopsije
Biopsija tumorja, ki se zdi hiperprogresivna, lahko pomaga razlikovati psevdoprogresijo od hiperprogresije, vendar je invazivna. Zato se pri postavljanju diagnoze najpogosteje uporablja klinična presoja.
Odprta je bila možnost uporabe vzorcev tekoče biopsije (krvne preiskave za iskanje brezcelične DNA v obtoku tumorja), čeprav to še vedno ni dobro razumljeno. Čeprav je bilo napovedano, da bi se morala brezcelična DNA zmanjšati, če gre za psevdoprogresijo, in povečati, če gre za hiperprogresijo, so za odgovor na to vprašanje potrebna klinična preskušanja.
Simptomi in slikovne študije
Pri diagnozi hiperprogresije je ključnega pomena ocena splošnega zdravstvenega stanja in simptomov osebe.
Če na slikovnih testih opazimo povečanje velikosti tumorja (in / ali povečanje metastaz), je to treba povezati s kliničnimi simptomi. Če se simptomi poslabšajo (na primer povečana bolečina, poslabšanje splošnega zdravja itd.), Bo morda treba zdravljenje z imunoterapijo takoj prekiniti. Če pa se zdi, da so ljudje stabilni ali se izboljšujejo glede simptomov, lahko imunoterapijo pogosto previdno nadaljujemo s pogostimi obiski za spremljanje simptomov in preiskav.
Če se simptomi poslabšajo, bo treba takoj opraviti slikovne teste. Povečanje velikosti tumorja lahko kaže na hiperprogresijo. Tudi če je skeniranje normalno, bo treba razmisliti o drugih vzrokih poslabšanja (na primer neželenih učinkih zdravil za imunoterapijo).
Vsekakor je vsak človek drugačen in vse odločitve o nadaljevanju ali prekinitvi imunoterapije zahtevajo pogled na posameznikovo specifično situacijo.
Diferencialna diagnoza
Tako psevdoprogresija kot intersticijska pljučna bolezen (potencialni zaplet imunoterapije) sta lahko zgodaj podobna hiperprogresiji in ju je treba upoštevati pri diferencialni diagnozi.
Upravljanje in zdravljenje
Če obstaja močan sum na hiperprogresijo, je treba imunoterapijo takoj prekiniti. Naslednji koraki pa niso dobro opredeljeni, saj je femonenon relativno nov. Poleg tega je po pojavu hiperprogresije veliko ljudi zelo bolnih in morda ne prenašajo dobro dodatnih terapij. Na splošno velja, da je lahko takojšnja uporaba kemoterapevtskih zdravil (kot je Taxol (paklitaksel)), ki vplivajo na celični cikel, naslednji korak pri tistih, ki lahko prenašajo nadaljnje zdravljenje.
Napoved
Kot smo že omenili, hiperprogresija vključuje ne le hitrejšo rast tumorja, ampak tudi nižjo stopnjo preživetja, kot bi sicer pričakovali (vsaj v eni študiji).
Preprečevanje
Trenutno je težko napovedati, kdo bo razvil hiperprogresijo zdravil za imunoterapijo in torej, kdaj podvomiti o uporabi teh zdravil. Prav tako ni znano, ali obstajajo drugi načini za zmanjšanje tveganja. Obstaja nekaj zaskrbljenosti zaradi povečane stopnje hiperprogresije pri ljudeh z mutacijami EGFR, vendar večina raziskovalcev ne verjame, da je to razlog, da se zdravilom popolnoma izognemo. V nasprotju s tem je še vedno treba upoštevati možnost, da bi uporaba teh zdravil povzročila trajen odziv (in podaljšala pričakovano življenjsko dobo).
Beseda iz zelo dobrega
Hiperprogresija je zahteven pojav, ki postaja vse bolj zaskrbljujoč zaradi razširjenega sprejemanja zdravil za imunoterapijo proti raku. Po eni strani nemudoma ustavimo zaviralce kontrolnih točk, če pride do hiperprogresije v kritičnem položaju, saj lahko stanje zmanjša preživetje, vendar je pomembno, da pregovornega otroka ne vržemo ven s kopalno vodo; če gre za psevdoprogresijo namesto za hiperprogresijo, lahko ustavitev zdravila povzroči prekinitev potencialno rešilne terapije.
Ker trenutno ni preprostega diagnostičnega testa, ki bi lahko razlikoval hiperprogresijo od psevdoprogresije ali drugih neželenih učinkov zdravil za imunoterapijo, je potrebna skrbna in individualna klinična presoja.
Ista klinična presoja je potrebna pri odločanju, ali bomo zdravila za imunoterapijo uporabljali pri tistih, ki bi lahko bili bolj ogroženi; na primer tisti, ki imajo tumorje z mutacijami EGFR ali spremembe MDM2 / MDM4. Boljše razumevanje pojavnosti hiperprogresije v primerjavi s pogostostjo trajnih odzivov pri ljudeh, ki imajo te spremembe, lahko to naredi bolj jasno v prihodnosti.
V bližnji prihodnosti bomo verjetno vedeli še veliko več. Vrednotenje tekočih biopsij in biopsij tumorjev, odvzetih med hiperprogresijo, bo raziskovalcem pomagalo bolje razumeti osnovni mehanizem. Upamo, da bodo nadaljnje raziskave tudi zdravnikom pomagale bolje napovedati, kdo lahko razvije resni zaplet zdravljenja raka. Obstaja tudi mnenje, da so zdravila za preprečevanje hiperprogresije (kot so zaviralci MDM2) v prihodnosti morda ena od možnosti.