Kako hitro se pljučni rak razvija, raste in širi?

Vsebina

• Kako hitro raste pljučni rak (širjenje)
• Čas podvajanja raka pljuč
• Čas za širjenje (metastaze)
• Čas za razvoj (kdaj se začne rak pljuč?)

Mnogi se sprašujejo, kako hitro raste pljučni rak in kako dolgo traja širjenje. Kot povezano vprašanje se nekateri sprašujejo, kako dolgo traja razvoj pljučnega raka ali kdaj se je začel. Razumevanje stopnje rasti in podvojitve časa pljučnega raka ni le akademska radovednost, ampak bi lahko vplivalo na odločitve o času zdravljenja. Ta vprašanja se postavljajo pogosteje kot v preteklosti. Na primer, morda se sprašujete:

• Ali je prav, da pred začetkom zdravljenja počakamo na rezultate genomskega testiranja?
• Ali imate čas za pljučno rehabilitacijo, preden operirate pljučnega raka?
• Če imate pljučni vozel na presejalnem pregledu pljučnega raka, ali je v redu, da ga začasno počakate in si ga ogledate?
• Ali velikost vašega raka pomeni, da se bolj verjetno ponovi ali razširi?

Čeprav si predstavljamo, da rastoči rak lahko vznemirja, bomo govorili o tem, kako so dejavniki, ki niso stopnja rasti, pogosto pomembni pri širjenju in ponovitvi pljučnega raka.

Vsak rak je drugačen

Ko razpravljamo o vsem, kar obdaja pljučnega raka, je pomembno opozoriti, da je vsak človek drugačen in vsak rak je drugačen na molekularni ravni. Tudi dva pljučna raka iste vrste in stadija se lahko obnašata povsem drugače. Vsak rak ne raste enako hitro.

Celo zmožnost ocenjevanja stopnje rasti pa ni dovolj za odločanje pri oskrbi raka. Pri odločanju o časovnem razporedu zdravljenja je pomembno, da preučimo, kako čas med diagnozo in zdravljenjem vpliva na rezultate, ne samo na hitrost rasti tumorja. V nekaterih primerih, zlasti pri pljučnem raku z mutacijami, na katere je mogoče ciljati, lahko čakanje na rezultate testiranja mesec dni pripelje do boljših rezultatov kot začetek zdravljenja takoj.

Kako hitro raste pljučni rak (širjenje)

Da bi dobili idejo o tem, kako hitro raste pljučni rak, je koristno, da si ogledamo čas podvojitve. Pomembno pa je tudi pogledati biologijo rasti rakavih celic, saj to postavlja omejitve uporabljenih ocen. Te omejitve lahko vodijo do precenjevanja in podcenjevanja dejanske stopnje rasti.

Biologija rasti celic pljučnega raka

Običajna pljučna celica postane rakava celica po vrsti mutacij v genih, ki nadzorujejo rast celic (pogosto tako onkogeni kot tumorski supresorski geni), celica pa se obnaša zelo drugače kot običajna celica. Te mutacije se običajno ne zgodijo naenkrat, ampak se kopičijo v daljšem časovnem obdobju, včasih tudi desetletja. V povprečju a tipično rakava celica se mora približno 30-krat deliti, preden ima tumor premer 1 centimeter (približno pol centimetra). Na tej točki se je celica pomnožila in postala 10 do 100 milijard celic in je na rentgenskem slikanju prsnega koša komaj zaznavna (če sploh).

Rentgenske slike prsnega koša lahko pogrešajo do 25% pljučnih rakov

Vse celice se ne delijo hkrati

Medtem ko sta stopnja rasti in čas podvojitve pomembna, v resničnem življenju obstajajo izjeme od vsakega pravila. Ocene stopnje rasti temeljijo na eksponentni rasti celic. Na primer, ena celica postane dve, dve postaneta štiri, štiri nato osem itd. V resničnem življenju pa se ne delijo vse celice hkrati.

Različne vrste raka imajo različne "rastne frakcije", merilo deleža celic, ki so v aktivnem celičnem ciklusu. Nekateri raki, na primer otroške levkemije, imajo zelo visok delež rasti, pri katerem se ob določenem času deli veliko število celic. Drugi raki, kot je rak dojke, imajo majhen delež rasti.

Stopnja rasti se razlikuje na različnih stopnjah rasti tumorja

Poleg tega je rast lahko različna tudi na različnih stopnjah razvoja in napredovanja. Tumorji niso le klon nenormalnih celic, ki rastejo brez nadzora. Ko rak raste, celice razvijejo nadaljnje mutacije, ki lahko spremenijo vedenje tumorja. Mnogi ljudje poznajo ta pojav, saj so zaradi novih mutacij tumorja odporni na zdravljenje, ki je prej delovalo. Nekatere dodane mutacije v tumorju lahko povzročijo, da rakave celice rastejo in se delijo hitreje kot takrat, ko se je prvič razvil.

Specifična stopnja rasti

Pri merjenju rasti tumorja raziskovalci zdaj pogosto gledajo tako na čas podvojitve tumorja kot na specifično hitrost rasti (saj lahko čas podvojitve tumorja povzroči hitrejše ali počasnejše rasti kot realna rast). Specifična stopnja rasti se izračuna kot sprememba prostornine tumorja v določenem časovnem obdobju. Rezultat ocenjuje odstotek rasti tumorja v določenem časovnem obdobju (na primer dnevna rast).

Čas podvajanja raka pljuč

Podvojitev pljučnega tumorja se lahko poroča kot čas podvojitve volumna ali čas podvojitve presnove.

Podvojitveni čas se nanaša na čas, ki je potreben, da se rak podvoji.

Omejitve

Pri ocenjevanju podvojitvenega časa v študijah obstajajo številne omejitve.

• Temeljijo na neprekinjeni stopnji rasti (in temu ni tako)
• Težave pri načrtovanju študij: Ne bi bilo etično opazovati raka pri ljudeh, da bi ugotovili, kako hitro so se njihovi tumorji podvojili. Študije o rakavih celicah v laboratoriju ali na živalih ne odražajo nujno dogajanja pri ljudeh. Ocene, ki temeljijo na radioloških meritvah (na primer PET ali CT), so podvržene omejitvam pri ocenjevanju velikosti tumorjev.

Skupni čas podvojitve

Nekatere študije so proučevale podvojitev časa pljučnega raka na splošno; vključno s tumorji pri ljudeh z različnimi vrstami in stopnjami bolezni. Študija, ki je primerjala čas podvojitve raka dojke s časom nedrobnoceličnega pljučnega raka, je pokazala, da je bil čas podvojitve volumna pri pljučnem raku (134 dni) bistveno hitrejši kot pri raku dojke (252 dni).

Pljučni rak se v štirih mesecih do petih mesecih v povprečju podvoji.

Podvojitev časa nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC)

Čas podvojitve nedrobnoceličnega pljučnega raka se lahko znatno razlikuje glede na več dejavnikov, vključno s podtipom in zgodovino kajenja.

Ena študija je proučevala stopnjo rasti z merjenjem rasti s CT-slikami, ki so bile v povprečju v razmiku 25 dni, čemur je sledila operacija, pri kateri so tumorje odstranili. Povprečni čas podvojitve je bil 191 dni, pri čemer so nedrobnocelični tumorji rasli bistveno počasneje kot drobnocelični pljučni tumorji. Tumorji pri ljudeh, ki so kadili, so se hitreje podvojili kot pri ljudeh, ki nikoli niso kadili ali so nehali kaditi. Pomembna ugotovitev je bila, da tumorji s počasnejšim časom podvojitve (več kot 400 dni) niso nujno imeli boljše prognoze in 1/3 ljudi s temi tumorji je razvilo metastaze v oddaljene predele telesa.

Podvojitveni čas pljučnega raka, zaznanega s CT

Druga študija (Pittsburgh Lung Screening Study) je proučevala podvojitev časa pljučnega raka, odkritega s CT, in tumorje ločila v tri kategorije:

• Hitro rastoče (čas podvojitve manj kot 183 dni): 15,8%
• Običajno (čas podvojitve od 183 do 365 dni): 36,5%
• Počasno rast (čas podvojitve nad 365 dni): 47,6%

Nato so te podvojitvene čase primerjali s podtipi. Adenokarcinom pljuč (in podtip pljučnega adenokarcinoma, prej imenovan bronhioloalveolarni karcinom) je predstavljal pomemben delež počasi rastoče skupine (86,7%) z le 20% v skupini s hitrim podvojitvijo. V nasprotju s tem je ploščatocelični karcinom pljuč predstavljal 60% tumorjev s hitrim podvojitvijo in le 3,3% skupine s počasnim podvajanjem.

Skvamoznocelični karcinom pljuč ima hitreje čas podvojitve kot pljučni adenokarcinom.

Študije so proučevale tudi čas podvojitve adenokarcinomov, ki so pozitivni na EGFR, pri čemer nekateri kažejo daljši čas podvojitve, drugi pa ne.

Podvojitev časa drobnoceličnega pljučnega raka

Podvojitev časa pri drobnoceličnem pljučnem raku so preučevali manj kot pri nedrobnoceličnem pljučnem raku, vendar se zdi, da je hiter in odvisen od stadija. Za razliko od nedrobnoceličnega pljučnega raka, ki je razdeljen na štiri stopnje, ima drobnocelični pljučni rak le dve stopnji: omejeno in obsežno stopnjo. V študiji, ki je preučevala začetne preiskave CT (in CT komponento PET / CT), je bil povprečni čas podvojitve premera za drobnocelični pljučni rak 70 dni za primarni tumor in 51,1 dni za prizadete bezgavke.

Čas podvojitve je bil veliko hitrejši, vendar z obsežno boleznijo (24 dni) v primerjavi z boleznijo z omejeno stopnjo (97,6 dni). Če pogledamo vse ljudi v tej študiji in vse lezije (primarni tumor plus metastaze), je bil povprečni čas podvojitve premera 59,6 dni, povprečni čas podvojitve volumna pa 50,5 dni.

Dejavniki, ki vplivajo na stopnjo rasti

Obstajajo številni dejavniki, ki maja vplivajo na stopnjo rasti pljučnega raka, vključno z:

• Tip in podtip pljučnega raka
• Genomske spremembe (na primer mutacije EGFR)
• Kajenje
• Spol: Številne študije so pokazale, da imajo pljučni raki pri ženskah daljši povprečni čas podvojitve kot pljučni rak pri moških (v povprečju približno dvakrat daljši)
• Čas podvojitve volumna je pri tumorjih, diagnosticiranih s CT presejanjem, daljši kot pri klinično odkritih tumorjih

Napovedovanje naravne zgodovine raka iz podvojitvenih časov

Če pogledamo čas podvojitve tumorjev, je koristno le, če lahko predvideni čas podvojitve predvidevamo rast človekovega tumorja. Ena študija je proučevala napovedane čase preživetja ljudi, ki so imeli neoperabilni pljučni rak (pred nedavnim napredkom pri ciljno usmerjenih terapijah in imunoterapiji), in ugotovila, da obstaja tesna povezava med preživetjem, ki je napovedano zaradi podvojitve časa in dejanskega preživetja.

Preživetje brez zdravljenja

Raziskovalci včasih namenijo podvojiti čas, ko jim postavijo srčno vprašanje: Kako dolgo lahko človek preživi brez zdravljenja. Na splošno se zdi, da trenutni modeli ne morejo natančno oceniti tega odgovora.

Preživetje pljučnega raka brez zdravljenja

Čas za širjenje (metastaze)

Drugo pogosto vprašanje se nanaša na to, kako dolgo traja rak pljuč, da se širi (metastazira) v druge predele telesa. Ali mora pljučni tumor najprej doseči določeno velikost? Ker so metastaze odgovorne za večino smrtnih primerov zaradi raka, je to pomembno vprašanje.

Odgovor je, da je lahko odvisno in kako hitro se pljučni rak širi, je lahko tesno povezan z vrsto pljučnega raka.Čeprav obstajajo razlike, je pomembno opozoriti, da se lahko kateri koli pljučni rak (razen pljučnega raka ali karcinoma in situ stopnje 0) lahko širi.

Vsak stadij ali velikost pljučnega raka se lahko širi.

Na splošno se lahko drobnocelični pljučni rak zelo hitro razširi. Tudi zelo majhni drobnocelični pljučni rak se lahko na primer razširi v možgane, simptomi, povezani z metastazami v možganih, pa so nenavadno prvi simptomi bolezni. V nasprotju s tem lahko ploščatocelični karcinomi pljuč postanejo precej veliki, preden se razširijo; celo do bezgavk. Zdi se, da so adenokarcinomi pljuč nekje na sredini, in kje in kdaj se širijo, je odvisno od molekularnega profila tumorja (genomske mutacije in druge spremembe).

Na splošno najpogostejša mesta metastaz v pljučnem raku vključujejo:

• Kosti (34,3%)
• Pljuča (32,1%)
• Možgani (28,4%)
• Nadledvične žleze (16,7%)
• Jetra (13,4%)

Dejavniki, ki niso stopnja rasti, so pogosto ključni pri metastazah

Možnost metastaziranja tumorja je pogosto odvisna od dejavnikov, ki niso hitrost rasti ali čas podvojitve. Stare teorije o naravni zgodovini pljučnega raka so bile zavržene, ko se je znanje o naravni zgodovini pljučnega raka širilo.

V starejšem konceptu so mislili, da mora tumor doseči določeno velikost, najprej se razširiti na bezgavke in nato od tam naprej. Zdaj vemo, da preprosto ni tako. Namesto tega so lahko posebne mutacije v celicah ali tumorsko mikrookolje (običajne celice, ki obdajajo tumor) omogoči, da rakave celice začnejo rasti v tem organu ali tkivu.

Najprej morajo rakave celice "pobegniti". Običajne celice imajo adhezijske molekule, ki jih držijo skupaj. Različne mutacije rakavih celic lahko olajšajo ali otežijo osvoboditev.

Potem morajo potovati po krvi, limfnem sistemu ali dihalnih poteh. Širjenje po limfatiki (s katero so ljudje pogosto bolj seznanjeni) traja dlje, medtem ko lahko širjenje skozi krvni obtok veliko hitreje "zaseje" rakave celice v druge regije, včasih že dolgo preden odkrijejo tumor. Študije so pokazale, da so tumorske celice v krvnem obtoku (celice, ki se odcepijo in krožijo po telesu) pogoste tudi v zelo zgodnjih fazah nedrobnoceličnega pljučnega raka.

Kako se rak širi

Večina rakavih celic, ki prispejo na nov cilj, se ne spremeni v metastaze, temveč odmre. Da pride do rasti, morajo celice vzpostaviti oskrbo s krvjo (angiogenezo) in spremeniti okolje, tako da imunski sistem ne napada (vzpostaviti imunske tolerance). Da bi to naredili, morajo komunicirati z običajnimi celicami v bližini. Namesto da bi dosegli določeno velikost ali se razširili na bezgavke, se lahko zgodi, da nekatere celice pljučnega raka razvijejo nove mutacije, ki jim omogočajo, da lažje razvijejo oskrbo s krvjo v novi regiji.

To pomeni, da je treba, namesto da bi čim prej ujeli raka, da bi preprečili metastaze ali ponovitev (čeprav je to še vedno pomembno), najti načine, kako preprečiti, da bi se rakave celice nastanile na drugih območjih. To je lahko nekoliko koristno tudi za tiste, ki nestrpno pričakujejo rezultate njihovega naslednjega zaporedja (ali drugega testa) za pljučni rak.

Primer, kako to deluje, je nedavna odobritev bisfosfonatov za zgodnji stadij raka dojke za zmanjšanje tveganja ponovitve. Zdi se, da ta zdravila delujejo tako, da spremenijo mikrookolje kosti, tako da rakave celice, ki prispejo (običajno prek krvne pare), ne morejo postaviti domače baze in namesto tega odmrejo.

Celice raka v primerjavi z običajnimi celicami: na različne načine so različne

Čas za ponovitev

S tem povezano vprašanje zadeva, kako dolgo traja, da se pljučni rak ponovi. Medtem ko sta velikost tumorja ob diagnozi in število pozitivnih bezgavk povezana s ponovitvijo, ne morejo predvideti, kaj se bo zgodilo s posameznimi ljudmi. Novejše raziskave ugotavljajo, da je heterogenost tumorja (kako različni so deli tumorja ali koliko je v celicah raznolikosti) lahko povezana s ponovitvijo (bolj kottični tumorji se lahko bolj verjetno vrnejo).

Čas za razvoj (kdaj se začne rak pljuč?)

Drugačno vprašanje obravnava, kdaj se je pljučni rak morda prvič začel. Ljudje si morda omislijo stresen čas v življenju ali kakšno posebno izpostavljenost in se vprašajo, ali je to lahko bil "vzrok" njihovega raka. Natančnega odgovora zagotovo ni, so pa podane nekatere ocene.

Leta 2011 je bila v odgovor na pogosto vprašanje, "kako dolgo imam raka", narejena ocena tipične "starosti" pljučnega raka ob diagnozi (z razširitvijo Collinovega zakona). Da bi ocenili, so raziskovalci preučili čas, ko se je rak ponovil. Zaključek je bil, da so raki od rakave celice do raka, ki ga je mogoče zaznati, trajali od 3 do 4 leta (rak dojke je bil 5 do 6 let).

Druge ocene so bile narejene glede na čas podvojitve. Na primer, rak s časom podvojitve 200 dni bi trajal 20 let, da bi narasel do velikosti, kjer bi ga odkrili, čas podvojitve 100 dni, 10 let itd. Vemo pa, da čas podvojitve ni stalen.

Novejše študije so na isto vprašanje odgovorile s preučevanjem mutacijskega podpisa tumorjev (mutacije in druge spremembe, prisotne v tumorjih). Študija iz leta 2017, objavljena v New England Journal of Medicine predlagal, da traja dolga čas, da se pljučni rak razvije, morda desetletja, zlasti adenokarcinomi pljuč. (Čeprav pljučni rak pogosto najdemo pri nekadilcih in nekadilcem ponavadi diagnosticiramo v zgodnejši starosti.)

Kdaj lahko pljučnega raka prvič odkrijemo?

Če govorimo o podvojitvi velikosti, se zastavlja vprašanje, kdaj je prvič mogoče odkriti pljučni rak. Pljučni rak je najbolj zdravljiv v zgodnjih fazah, na žalost pa ima trenutno večina ljudi v času diagnoze tumor v napredni fazi.

Menijo, da je povprečna velikost pljučnega raka na rentgenskem slikanju prsnega koša 10 mm do 20 mm. Na CT prsnega koša pa je pogosto mogoče videti tumorje majhne le 6 mm (včasih tudi 4 mm).

Razlika je postala očitna, saj smo izvedeli, da pregledovanje rentgenskih slik prsnega koša ni rešilo življenj, pregledovanje CT prsnega koša pa očitno rešuje življenja.

Kdaj je treba pljučnega raka odkriti za zdravljenje?

Možnost presejanja pljučnega raka je postavila vprašanje, v kakšni velikosti je treba tumor zaznati, da se pozdravi. Leta 2017 so raziskovalci ustvarili simulacijski model, v katerem bi morali pri najbolj agresivnih nedrobnoceličnih rakih pljuč diagnosticirati le 10 mm pri moških in 15 mm pri ženskah. Povprečna velikost pljučnega tumorja pri diagnozi brez presejanja je 33 mm.

Beseda iz zelo dobrega

Z razmeroma novim priporočilom (zlasti pri napredovalem pljučnem adenokarkomu), da je treba rezultate genomskega testiranja ovrednotiti pred začetkom zdravljenja, se bo verjetno povečala zaskrbljenost glede stopnje rasti pljučnega raka. Rezultati genomskega testiranja, ne glede na to, ali se izvajajo na vzorcih biopsije tumorja, tekoči biopsiji ali obojem, lahko včasih trajajo od dva do štiri tedne.

Razumevanje omejitev pogleda na stopnjo rasti in kako dejavniki, ki niso stopnja rasti, pogosto igrajo vlogo pri napredovanju tumorja, lahko v tej čakalni dobi zagotovi nekaj pomiritve. Navsezadnje so najpomembnejši izidi (kako človek ravna z boleznijo) in takojšen začetek zdravljenja, ne da bi vedel, kakšne so najboljše možnosti zdravljenja, lahko včasih povzroči več škode kot koristi.

Ker je na voljo več možnosti in se zdravljenje raka tako hitro spreminja, je pomembno, da poiščete zdravnika, ki mu lahko globoko zaupate. Vključitev v skupnost pljučnega raka je še en način za spoznavanje vaše bolezni in pridobitev podpore ob soočanju z negotovostjo.

Kako zagovarjati sebe kot rakavega bolnika