Vsebina
Fabryjeva bolezen je redka genetska motnja, ki jo povzročajo okvare encima, ki običajno prebavi nekatere v maščobah topne spojine v telesnih celicah. Te spojine se čez čas kopičijo v lizosomih, ki so prisotni v celicah in vseh organih in povzročajo škodo. Fabryjeva bolezen lahko prizadene številne različne organe, vključno s srcem, pljuči in ledvicami, kar ima za posledico širok spekter simptomov.Fabryjeva bolezen velja za lizosomsko bolezen shranjevanja in tudi sfingolipidozo (motnjo, razvrščeno po škodljivem kopičenju lipidov v telesu). Prenaša se skozi X kromosom. O bolezni so leta 1898 prvič poročali dr. William Anderson in Johann Fabry, znan je tudi kot "pomanjkanje alfa-galaktozidaze A", glede na lizosomski encim, ki zaradi mutacij postane neučinkovit.
Ker je bolezen redka, lahko preprost sum, da posameznik z njo trpi, privede do diagnostičnih testov in posledično diagnoze.
Sinonimi bolezni Fabry:
- Pomanjkanje alfa-galaktozidaze A
- Anderson-Fabryjeva bolezen
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Difuzni angiokeratom
- Pomanjkanje ceramid triheksosidaze
- Pomanjkanje GLA
Simptomi
Starost, pri kateri se simptomi razvijejo, pa tudi specifični simptomi se lahko razlikujejo glede na vrsto Fabryjeve bolezni. Pri klasični Fabryjevi bolezni se najzgodnejši simptomi pojavijo v otroštvu ali mladosti in sledijo nekoliko predvidljivemu napredovanju simptomov in manifestacij skozi človekovo življenje. Vendar pa posamezniki s Fabryjevo boleznijo morda ne bodo razvili vseh teh simptomov.
Zgodnji znaki Fabryjeve bolezni vključujejo bolečine v živcih v rokah in nogah ter majhne, temne lise na koži, znane kot angiokeratomi. Kasnejše manifestacije lahko vključujejo živčni sistem, zmanjšano sposobnost znojenja, srce in ledvice. Nekateri posamezniki imajo neklasično obliko Fabryjeve bolezni, pri kateri se simptomi pojavijo šele pozneje v življenju in vključujejo manj organov.
Otroštvo / Najstniki do najstniških let:
- Bolečina, otrplost ali pekoč občutek v rokah ali nogah
- Telangiektazije ali "pajkove žile" na ušesih ali očeh
- Majhne, temne lise na koži (angiokeratoma), pogosto med boki in koleni
- Težave s prebavili, ki posnemajo sindrom razdražljivega črevesja, z bolečinami v trebuhu, krči in pogostim iztrebljanjem
- Zamegljenost očesne roženice ali distrofija roženice, ki jo zazna okulist in jo na splošnone poslabšati vid
- Napihnjene zgornje veke
- Raynaudov pojav
Mlado odraslost:
- Večje telangiektazije
- Več angiokeratomov ali majhnih temnih lis na koži
- Zmanjšana sposobnost znojenja in težave pri uravnavanju telesne temperature
- Limfedem ali otekanje stopal in nog
Odraslost, srednja doba in pozneje:
- Srčne bolezni, aritmije in težave z mitralnimi zaklopkami
- Bolezni ledvic
- Kapi
- Simptomi, podobni večkratni sklerozi, to so simptomi pegastega živčnega sistema
Sčasoma lahko Fabryjeva bolezen povzroči srčno bolezen, znano kot restriktivna kardiomiopatija, pri kateri srčna mišica razvije vrsto nenormalne okorelosti. Medtem ko okorela srčna mišica še vedno lahko normalno stisne ali krči in tako lahko črpa kri, se med diastolično ali polnilno fazo srčnega utripa vedno manj sprošča. Zaradi omejenega polnjenja srca, zaradi katerega je ta bolezen dobila ime, se kri obnovi, ko poskuša vstopiti v prekat, kar lahko povzroči zastoj v pljučih in drugih organih.
Ko se bolniki s Fabryjevo boleznijo starajo, lahko poškodbe majhnih krvnih žil povzročijo tudi dodatne težave, kot je zmanjšano delovanje ledvic. Fabryjeva bolezen lahko povzroči tudi težave v živčnem sistemu, znano kot disatutonomija. Zlasti te težave z avtonomnim živčnim sistemom so odgovorne za težave pri uravnavanju telesne temperature in nezmožnost potenja, ki jih imajo nekateri ljudje s Fabryjevo boleznijo.
Simptomi pri ženskah
Možno je, da so ženske tako močno prizadete kot moški, toda zaradi X-povezane genetike Fabryjeve bolezni so moški pogosteje huje prizadeti kot ženske.
Ženske z enim prizadetim kromosomom X so lahko asimptomatski prenašalci bolezni ali pa razvijejo simptome, v tem primeru so simptomi običajno bolj spremenljivi kot pri moških s klasično Fabryjevo boleznijo. Opozoriti je treba, da so poročali, da je pri ženskah s Fabryjevo boleznijo pogosto mogoče napačno diagnosticirati lupus ali druge bolezni.
V hujših primerih imajo samice lahko "klasično podoben Fabryjev sindrom", ki naj bi se pojavil, ko se v prizadetih celicah naključno inaktivirajo običajni kromosomi X.
Drugi simptomi
Ljudje s klasično Fabryjevo boleznijo imajo lahko druge simptome, vključno s simptomi v pljučih, s kroničnim bronhitisom, piskanjem ali težavami z dihanjem. Lahko imajo tudi težave z mineralizacijo kosti, vključno z osteopenijo ali osteoporozo. Opisane so bolečine v hrbtu predvsem v predelu ledvic. Pri ljudeh s Fabryjevim sindromom se lahko pojavi zvonjenje v ušesih ali tinitus in vrtoglavica. Pogoste so tudi duševne bolezni, kot so depresija, tesnoba in kronična utrujenost.
Vzroki
Pri ljudeh, ki jih prizadene Fabryjeva bolezen, se težava začne v lizosomih. Lizosomi so tiste majhne vrečke encimov v celicah, ki pomagajo pri prebavi ali razgradnji bioloških snovi. Pomagajo pri čiščenju, odstranjevanju in / ali recikliranju materiala, ki ga telo sicer ne more razgraditi in bi se sicer v njem nabralo.
Pomanjkanje lizozomskega encima
Eden od encimov, ki jih lizosomi uporabljajo za prebavo spojin, se imenuje alfa-galaktozidaza A ali alfa-Gal A. Pri Fabryjevi bolezni je ta encim okvarjen, zato je Fabryjeva bolezen znana tudi kot pomanjkanje alfa-Gal A. Ta encim običajno razgradi določeno vrsto maščobe ali sfingolipid, imenovano globotriaosilceramid.
Na splošno je mogoče, da ima encim napako in še vedno opravlja nekaj svojih običajnih funkcij. Pri Fabryjevi bolezni, boljši kot je ta encim z napako, ko opravlja svoje delo, manj verjetno je, da ima oseba simptome. Menijo, da je treba, da bi imeli simptome Fabryjeve bolezni, aktivnost encima zmanjšati na približno 25% normalne.
Različice Fabryjeve bolezni
Znano je, da se pojavljajo različne oblike Fabryjeve bolezni, ki temeljijo na tem, kako dobro ali slabo deluje okvarjeni encim. Pri ljudeh, ki imajo tako imenovano "klasično obliko" Fabryjeve bolezni, okvarjeni encim v resnici sploh ne deluje veliko. Posledica tega je kopičenje sfingolipidov v najrazličnejših celicah, kar povzroči, da se spojine odlagajo v najrazličnejših tkivih, organih in sistemih. V takih primerih globokega pomanjkanja encimov celice ne morejo razgraditi glikosfingolipidov, zlasti tistega z imenom globotriaosilceramid, ki se sčasoma kopiči v skoraj vseh organih in povzroči celične poškodbe in poškodbe, povezane s Fabryjevo boleznijo.
Atipična Fabryjeva bolezen ali kasnejši pojav
Pri drugih oblikah Fabryjeve bolezni encim še vedno deluje s krajšim delovnim časom ali z aktivnostjo, ki je približno 30% normalne. Te oblike so znane kot "atipična Fabryjeva bolezen" ali "kasnejša Fabryjeva bolezen" in morda ne bodo prišle na zdravniško pomoč, dokler oseba ne doseže svojih 40-ih, 50-ih let ali celo desetletij pozneje. V teh primerih še vedno obstajajo škodljivi učinki, pogosto na srcu. Kot takšno bolezen včasih naključno odkrijejo pri osebi, ki jo ocenjujejo zaradi nepojasnjenih težav s srcem.
Vzorec dedovanja
Fabryjeva bolezen se deduje na X-vezan način, kar pomeni, da se mutirani ali okvarjeni gen nahaja na X-kromosomu. Kromosomi X in Y so verjetno najbolj znani po svoji vlogi pri določanju otrokovega spola kot moškega ali ženskega spola. Samice imajo dva X kromosoma, moški pa en X kromosom in en Y kromosom. Vendar imajo X in Y kromosomi poleg genov, ki določajo spol otroka, na sebi še veliko drugih genov. V primeru Fabryjeve bolezni ima X-kromosom okvarjen gen, ki kodira encim alfa-Gal A.
Moški s Fabryjevo boleznijo prenašajo svoj X-kromosom na vse svoje hčere, tako da bodo vse hčere prizadetih moških nosile gen za Fabryjevo bolezen. Prizadeti moški to počnejoneprenesti gen Fabryjeve boleznikajsvojih sinov, ker sinovi po definiciji prejmejo očetov kromosom Y in po očetu ne morejo podedovati Fabryjeve bolezni.
Ko ima ženska z genom Fabry otroka, obstaja verjetnost 50:50, da bo otroku predala svoj običajni X-kromosom.Obstaja tudi 50-odstotna verjetnost, da bo vsak otrok, rojen ženski z genom Fabry, podedoval prizadeti X-kromosom in imel Fabryjev gen. Domneva se, da Fabryjeva bolezen prizadene približno enega od 40.000 do 60.000 moških, pri ženskah pa razširjenost ni znana.
Diagnoza
Ker je Fabryjeva bolezen redka, se diagnoza začne s sumom, da posameznik z njo trpi. Simptomi, kot so bolečine v živcih, intoleranca za toploto, zmanjšana sposobnost znojenja, driska, bolečine v trebuhu, temne kožne lise in penast urin, lahko kažejo na Fabryjevo bolezen.
Zameglitev očesne roženice, oteklina ali edem in nenormalne srčne ugotovitve so lahko tudi namigi. Zgodovina bolezni srca ali možganske kapi v kontekstu Fabryjeve bolezni je lahko pomembna tudi pri tistih, ki jim diagnosticirajo kasneje v življenju.
Nato diagnozo potrdimo z različnimi testi, ki lahko vključujejo encimske teste in molekularno ali genetsko testiranje. V primeru tistih z družinsko anamnezo, ki kaže na nepojasnjene simptome prebavil Fabryjeve bolezni, bolečine v okončinah, ledvice, možgansko kap ali srčno bolezen pri enem ali več družinskih članih, je lahko koristno presejanje celotne družine.
Testiranje encimov
Pri moških, za katere obstaja sum, da imajo Fabryjevo bolezen, se lahko odvzame kri, da se določi raven aktivnosti encima alfa-Gal A v belih krvnih celicah ali levkocitih. Pri bolnikih z vrsto Fabryjeve bolezni, ki večinoma zajema srce ali srčno različico Fabryjeve bolezni, je aktivnost levkocitov alfa-Gal A običajno nizka, a zaznavna, medtem ko je pri bolnikih s klasično Fabryjevo boleznijo encimske aktivnosti mogoče zaznati. Ta encimski test ne bo odkril približno 50% primerov Fabryjeve bolezni pri ženskah, ki imajo samo eno kopijo mutiranega gena, in moških pri moških z različicami Fabryjeve bolezni. Vendar je v vseh primerih še vedno priporočljivo genetsko testiranje, da se določi čim več informacij.
Genetsko testiranje
Analiza gena alfa-Gal A za mutacije se opravi za potrditev diagnoze Fabryjeve bolezni pri moških in ženskah. Redna genetska analiza lahko zazna mutacijo ali različico zaporedja pri več kot 97% moških in žensk z nenormalno aktivnostjo alfa-Gal A. Do danes je bilo najdenih na stotine različnih mutacij v genu alfa-Gal A.
Biopsija
Biopsija srca na splošno ni potrebna pri ljudeh s srčnimi težavami, povezanimi s Fabryjevo boleznijo. Vendar je to včasih mogoče storiti, če obstajajo težave z levim prekatom srca in diagnoza ni znana. V teh primerih bi patologi iskali znake odlaganja glikosfingolipida na celični ravni. V nekaterih primerih se lahko biopsirajo druga tkiva, na primer koža ali ledvice. V zelo redkih primerih so Fabryjevo bolezen diagnosticirali naključno, ko so zdravniki opravili biopsije, ki so iskali vzroke za odpoved organov (najpogosteje odpoved ledvic).
Zdravljenje
Za Fabryjevo bolezen se uporabljajo različni načini zdravljenja, vključno z encimsko nadomestno terapijo - zdaj je na trgu celo novejše zdravilo, namenjeno stabiliziranju telesnega encima.
Nadomestna encimska terapija
Alfa-galaktozidaza A (alfa-Gal A) je encim, ki mu primanjkuje pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo, zdravljenje bolnikov z boleznijo pa v glavnem vključuje nadomestitev tega manjkajočega ali pomanjkljivega encima.
Moški s klasično Fabryjevo boleznijo pogosto dobijo encimsko nadomestno zdravljenje že v otroštvu ali takoj, ko so diagnosticirani, tudi če se simptomi še niso začeli.
Ženske nosilke in moški z atipično Fabryjevo boleznijo ali poznejšimi vrstami Fabryjeve bolezni, pri katerih je ohranjena solidna raven encimske aktivnosti, lahko koristijo nadomestitvi encimov, če se Fabryjeva bolezen začne klinično oblikovati, to je, če zmanjšani encim aktivnost vpliva na srce, ledvice ali živčni sistem. Sodobne smernice navajajo, da je treba razmisliti o nadomestitvi encimov in je primerna, ko obstajajo dokazi o poškodbah ledvic, srca ali centralnega živčnega sistema, ki jih je mogoče pripisati Fabryjevi bolezni, tudi če ni drugih tipičnih Fabryjevih simptomov.
Za nadomestitev encimov sta na voljo dva različna izdelka, ki se zdi, da delujeta enako dobro, čeprav ju v študijah niso primerjali vzporedno: agalsidaza alfa (Replagal) in agalsidaza beta (Fabrazyme), intravenska zdravila, ki jih je treba infundirati vsako dva tedna.
Pediatrične smernice navajajo pomen zgodnjega encimskega nadomestnega zdravljenja pri otrocih s Fabryjevo boleznijo in poudarjajo, da je treba o takšni terapiji razmisliti pri moških s klasično Fabryjevo boleznijo pred odraslostjo, tudi če nimajo simptomov.
Drugi načini zdravljenja
Ljudje s Fabryjevo boleznijo se zdravijo zaradi težav z ledvicami, srcem in živčnim sistemom, pa tudi zaradi drugih zapletov poškodb tkiv, ki jih povzroči Fabryjeva bolezen.
Dokazano je, da novejše zdravilo, imenovano migalastat (Galafold), pomaga nekaterim vidikom poteka Fabryjeve bolezni pri podskupini bolnikov z "primernimi" mutacijami. Zdravilo deluje tako, da stabilizira lastni disfunkcionalni encim alfa-Gal A v telesu in mu pomaga najti pot do lizosoma ter deluje bolj normalno pri bolnikih z ustreznimi mutacijami. Galafold je prvo peroralno zdravilo, ki se je izkazalo za koristno pri nekaterih ljudeh s Fabryjevo boleznijo, od 10. avgusta 2018 pa je FDA končno odobrila zdravilo Galafold za primerne bolnike s Fabryjevo boleznijo. Obstaja test, ki določa, ali lahko človeku z okvarjenim encimom pomaga Galafold.
Beseda iz zelo dobrega
Pomembno je vedeti, da je Fabryjeva bolezen zelo redka, pogosto pa jo tudi napačno diagnosticirajo glede na široko paleto nespecifičnih znakov in simptomov. Ker je Fabryjeva bolezen tako redka, je zdravniki v rutinski praksi morda ne bodo pomislili takoj.
Obstaja stari pregovor v skladu z naslednjimi: ko zaslišite udarce kopit, pomislite na konje in ne na zebre. Zebra se v ameriškem medicinskem slengu nanaša na postavitev eksotične diagnoze, kadar ustreza tudi preprosta, pogostejša diagnoza. Pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo torej ni presenetljivo, da je pogosta začetna napačna diagnoza ali dve s kakšnim drugim stanjem. V raziskavah na to temo so poročali o številnih prvotno obravnavanih diagnozah pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo.