Vsebina
- Vzorci dedovanja
- Vzroki
- Simptomi
- Moški ALD fenotipi
- Ženski simptomi ALD
- Diagnoza
- Presejanje ALD
- Zdravljenje
- Presaditev matičnih celic
- Nadomestna hormonska terapija
- Lorenzovo olje
ALD je izjemno redka genetska bolezen, ki prizadene enega na vsakih 20.000 do 50.000 posameznikov po vsem svetu in večinoma moških. Dokončno jo lahko diagnosticiramo z genetskim testom, ki lahko zazna mutacijo ABCD1 na kromosomu X. Isti test se lahko uporablja za presejalne prenatalne preglede, preiskave novorojenčkov in pred spočetjem.
Čeprav se simptomi lahko pojavijo od zgodnjega otroštva do poznejših odraslih let, so najmočneje prizadeti mlajši dečki, smrt pa se običajno pojavi od enega do desetih let po prvem pojavu simptomov.
Vzorci dedovanja
Simptomi ALD se lahko razlikujejo glede na spol in življenjsko dobo ob prvem pojavu. ALD je recesivna motnja, vezana na X, kar pomeni, da se genska mutacija nahaja na X kromosomu, enem od dveh, ki določata spol osebe. Samice imajo dva X kromosoma (XX), moški pa en X in en Y kromosom (XY).
Na splošno moške najbolj prizadene recesivna motnja, povezana z X, medtem ko so ženske na splošno nosilke mutacije. Razlogov za to je več:
- Če ima par fantka, bo mati prispevala X-kromosom z mutacijo ABCD1, oče pa Y-kromosom. Ker bo večina mater imela en prizadet X-kromosom in en normalen X-kromosom, bo imel fant 50/50 možnosti, da bo podedoval ALD.
- Če ima par deklico, je izjemno redko, da mati in oče prispevata k mutaciji ABCD1. V večini primerov bo deklica imela en normalen X-kromosom. V tem primeru se bolezen lahko razvije, vendar je precej blažja, saj bo normalni X-kromosom prevladoval nad X-kromosomom z recesivno mutacijo ABCD1.
Vzroki
Mutacija gena ABCD1 povzroči izčrpanje beljakovin, ki jih telo potrebuje za razgradnjo maščobnih molekul, znanih kot zelo dolgoverižne maščobne kisline (VLCFA). Zdi se, da ima kopičenje VLCFA vnetni učinek in postopoma uničuje mielinski ovoj celic, ki sestavljajo belo možgansko snov. Prav tako neposredno poslabša delovanje nadledvičnih žlez in mod, ki oba proizvajata hormone.
Zakaj so prizadete te celice in ne druge, še vedno ni jasno, saj bo koncentracija VLCFA v celotnem telesu enaka. Poleg tega visoke koncentracije VLCFA v krvi ne ustrezajo nujno simptomom ALD. Dejansko bodo nekateri ljudje z visoko koncentracijo imeli blažje simptome, medtem ko bodo imele ženske včasih povsem normalne vrednosti VLCFA v krvi.
Na splošno pa bo 99 odstotkov moških z mutacijo ABCD1 imelo nenormalne koncentracije VLCFA.
Simptomi
Tudi če otrok podeduje mutacijo ABCD1, se lahko simptomi, ki jih lahko doživijo, močno razlikujejo. Na koncu je lahko veliko različnih variacij mutacije (genotipi), od katerih vsaka ustreza različnemu izražanju bolezni (fenotipu).
Čeprav znanstveniki teh variacij še ne razumejo v celoti, so lahko opisali fenotipe na podlagi skupnih značilnosti moških in žensk, zlasti starosti in tipičnega poteka bolezni.
Moški ALD fenotipi
Približno 35 odstotkov primerov ALD se razvije pred 11. letom starosti. Medtem ko moški, stari od 21 do 37 let, predstavljajo še večjo skupino (46 odstotkov), so manifestacije bolezni pogosto manj resne in v nekaterih primerih morda nikoli ne bodo napredovale dlje določeni stopnji.
Štiri najpogostejše moške fenotipe lahko na splošno opišemo na naslednji način:
- Otroška cerebralna ALD pojavlja se med 4. in 8. letom in je povezan z upadanjem nevrološke funkcije, vključno z motnjo pomanjkanja pozornosti, čustveno nestabilnostjo, hiperaktivnostjo in motečim vedenjem ter vodi do napadov, spastičnosti, inkontinence, izgube motoričnih sposobnosti, slepote in morebitnih neodzivna demenca.
- Mladostniški ALD se pojavi med 11. in 21. letom z enakimi simptomi kot cerebralna ALD v otroštvu, čeprav se razvija počasneje.
- Adrenomijelonevropatija (AMN) pojavlja se med 21 in 37 let in je zanj značilna progresivna živčna bolečina (nevropatija), motena motorična in senzorična funkcija ter spolna disfunkcija. Približno 40 odstotkov bo napredovalo do možganske ALD.
- Odrasli ALD je vrsta, ki ima vse značilnosti cerebralne ALD, vendar brez predhodnih simptomov AMN.
Mnogi fantje z ALD, mlajši od 8 let, ne bodo imeli cerebralne oblike bolezni, temveč bodo razvili Addisonovo bolezen, motnjo, pri kateri nadledvične žleze ne proizvajajo dovolj hormonov, da bi telo lahko normalno delovalo. Znani tudi kot insuficienca nadledvične žleze, so ponavadi nespecifični in vključujejo utrujenost, slabost, zatemnitev kože in omotico ob stoji.
Nekateri posamezniki z mutacijo ABCD1 sploh ne razvijejo simptomov ALD. Težko je reči, koliko jih je danih, da se ALD običajno diagnosticira le, če se pojavijo simptomi. Šele če se opravi presejalni pregled za novorojenčka, je mogoče otroka prepoznati in izslediti (več o testiranju spodaj).
Ženski simptomi ALD
Simptomi ALD pri ženskah se razvijejo šele v odrasli dobi in bodo precej blažji kot moški. Dejansko bo večina žensk, mlajših od 30 let, popolnoma brez simptomov. Edina izjema je Addisonova bolezen, ki lahko napade v kateri koli starosti, prizadene pa le približno 1 odstotek žensk z ALD.
Običajno se šele po 40. letu prvič pojavijo značilni simptomi, ki so na splošno razvrščeni po naslednjih fenotipih:
- Blaga mielopatija bo prizadel 55 odstotkov žensk z ALD, kar bo povzročilo nenormalne in včasih neprijetne občutke v nogah, pa tudi pretirane reflekse.
- Zmerna do huda mielopatija, ki prizadene 15 odstotkov žensk, so značilni simptomi pri AMN, čeprav blažji.
- Cerebralna ALD prizadene le približno 2 odstotka žensk z ALD.
Diagnoza
ALD je težko opaziti, saj ima bolezen toliko različic in jo pogosto zamenjujejo z drugimi pogostejšimi motnjami, zlasti v zgodnjih fazah.To vključuje motnjo pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnosti (ADHD) in multiplo sklerozo (MS), drugo bolezen, ki jo povzroča demielinizacija živcev.
Če obstaja sum na ALD, bi bil prvi korak merjenje koncentracije VLCFA v vzorcu krvi. To se izvede s testom, znanim kot plinska kromatografija-masna spektrometrija, ki lahko zazna in izmeri določene spojine na podlagi njihovih lastnosti absorpcije svetlobe. Če so vrednosti VLCFA visoke, bi izvedli genetsko testiranje, da bi potrdili prisotnost mutacije ABDC1.
Če se odkrijejo cerebralni simptomi, se lahko naroči slikovni test, znan kot magnetna resonanca (MRI). Z magnetno resonanco, ki z magnetnimi polji in radijskimi valovi vizualizira organe, je mogoče izmeriti minutne spremembe v beli možganski snovi. Spremembe, če sploh, je mogoče izmeriti s sistemom, znanim kot Loesov rezultat, ki ocenjuje resnost možganskih nepravilnosti na lestvici od 0 do 34. Vsak rezultat nad 14 se šteje za resen.
Presejanje ALD
Genetsko testiranje se lahko uporablja tudi za pregled nosečnic in novorojenčkov na mutacijo ABCD1. ALD je bil leta 2016 dodan Zveznemu seznamu genskih bolezni, ki se priporoča za državne presejalne teste za novorojenčke, v Priporočeni enotni presejalni odbor (RUSP).
Izziv presejanja je seveda v tem, da prisotnost mutacije ABCD1 ne more napovedati, kako močni so simptomi, če sploh obstajajo. Po drugi strani pa lahko pomaga zagotoviti takojšnje zdravljenje, če in ko se pojavijo simptomi.
Genetski test se lahko uporablja tudi za presejalne preiskave. V tem primeru, če ima ženska pozitivne rezultate za mutacijo ABCD1, kar pomeni, da eden od njenih X kromosomov nosi mutacijo ABCD1, bo imel par 50-odstotno možnost, da bo imel otroka neko obliko ALD. Če je mati pozitivna, lahko testira tudi očeta, vendar je zelo malo verjetno, da bi tudi on nosil mutacijo ABCD1, razen če ima ALD in ni bil diagnosticiran.
Zdravljenje
Zgodnja identifikacija mutacije ABCD1 je ključnega pomena za učinkovito zdravljenje ALD. Od trenutno uporabljenega zdravljenja lahko le presaditev krvnih matičnih celic (znana tudi kot presaditev krvotvornih matičnih celic) ustavi izgubo mielina, ki je osrednjega pomena za razvoj cerebralne ALD.
Medtem se lahko hormonsko nadomestno zdravljenje uporablja za zdravljenje Addisonove bolezni. Lorenzovo olje, ki je prehransko posredovanje, ostaja zelo kontroverzno zdravljenje, pri čemer le malo kliničnih dokazov podpira njegovo uporabo.
Presaditev matičnih celic
Presaditev krvotvornih matičnih celic (HSCT) je zapleten postopek, pri katerem bi bil otrok z ALD najprej izpostavljen kemoterapiji z velikimi odmerki in po možnosti sevanju, da oslabi imunski sistem, da ne bi zavrnil darovanih matičnih celic. Nato matične celice izbranega darovalca poberejo bodisi iz kostnega mozga bodisi iz obtočne krvi in transfuzirajo v prejemnika.
Ko bo kostni mozeg začel "sprejemati" te celice, bo začel proizvajati beljakovine, ki bodo sposobne razgraditi nakopičeno VLCFA, običajno v mesecih ali celo tednih.
Čeprav je bilo dokazano, da HSCT podaljšuje življenje in preprečuje bolj uničujoče vidike ALD, se lahko učinkovitost zdravljenja razlikuje. Poleg tega je sam postopek tako zahteven, da bodo nekateri otroci, odvzeti imunsko obrambo, umrli zaradi okužbe, preden bodo dosežene koristi zdravljenja. Iz tega razloga se HSCT izvaja le, če se razvijejo simptomi cerebralne ALD, in sicer pri dečkih ali moških.
Prva uspešna presaditev se je zgodila leta 1990 in od takrat je že veliko drugih. Fantje se odzivajo bolje kot odrasli in ponavadi pokažejo znatno izboljšanje svojih Loesovih ocen (ocena resnosti nepravilnosti v možganih, ugotovljenih na MRI). Glede na raziskave Univerze v Minnesoti presaditev sicer ne izboljša nujno vseh simptomov, vendar preprečuje nadaljnje poslabšanje nevrološke ali psihiatrične funkcije.
Edina stvar, ki je HSCT ne obnovi, je nadledvična insuficienca.
Zdi se, da se HSCT pri moških ustavi in ne ustavi simptomov ALD. Medtem ko se duševne funkcije običajno stabilizirajo, se motorične funkcije kljub zdravljenju običajno poslabšajo. Poleg tega je po študiji iz bolnišnice Hospital Necker-Enfants Malades v Parizu tveganje za smrt zaradi presaditve veliko. Od 14 odraslih moških, vključenih v raziskavo, je šest umrlo zaradi neposredne posledice okužbe po presaditvi.
Nadomestna hormonska terapija
Ker nadledvične insuficience, imenovane Addisonova bolezen, ni mogoče odpraviti s presaditvijo matičnih celic, je za nadomestitev hormonov, ki jih ne proizvajajo nadledvične žleze, potrebno nadomestno hormonsko zdravljenje (HRT).
Glede na resnost simptomov lahko to vključuje:
- Peroralna kortikosteroidna zdravila, kot sta prednizon ali Cortef (hidrokortizon), ki jih jemljemo enkrat do trikrat na dan
- Peroralni Florinef (fludrokortizon acetat), ki se jemlje enkrat ali dvakrat na dan
Če ne morete prenašati peroralnih različic, se lahko dajo injekcije kortikosteroidov. Neželeni učinki HRT vključujejo:
- Slabost
- Glavoboli
- Nespečnost
- Spremembe razpoloženja
- Počasno celjenje ran
- Enostavno modrice
- Mišična oslabelost
- Menstrualne spremembe
- Spazmi
- Visok krvni pritisk
- Osteoporoza
- DrDeramus
Lorenzovo olje
Lorenzovo olje je bilo zdravljenje, ki sta ga Augusto in Michaela Odone razvila leta 1985 kot zadnji poskus, da bi pozdravili svojega sina Lorenza, ki je že imel hude možganske simptome ALD. Prvotno je veljalo, da zdravljenje, ki ga sestavljata repično olje in oljčno olje, ustavi in celo obrne potek bolezni.
Čeprav lahko Lorenzovo olje dejansko normalizira koncentracije VLCFA v krvi, ni dokazano, da njegova uporaba upočasni nevrološko poslabšanje ali izboljša delovanje nadledvične žleze. To nakazuje, da ima VLCFA manjše vlogo pri napredovanju bolezni, ko je že ugotovljena.
Poleg tega ni dokazov, da lahko Lorenzovo olje prepreči ali zadrži razvoj ALD pri ljudeh z mutacijo ABCD1, ki nimajo simptomov, kar še dodatno poudarja, koliko se moramo še naučiti o bolezni.