Vsebina
Inhibitorji integraze so vrsta protiretrovirusnih zdravil, ki preprečujejo, da bi HIV vnesel svojo genetsko kodo v DNA okužene celice. To stori tako, da blokira encim, znan kot integraza, ki ga mora HIV ugrabiti gostiteljska DNK in začeti izvabljati svoje kopije.Isentress (raltegravir) je bil prvi zaviralec integraze, ki ga je ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) odobrila 12. oktobra 2007. Vse skupaj trenutno vsebuje tri odobrene molekule zdravil INSTI in pet kombiniranih zdravil s fiksnimi odmerki, v katerih je zaviralec integraze komponenta.
So (po vrstnem redu datuma izdaje):
- Isentress (raltegravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abakavir + lamivudin)
- Stribild (elvitegravir + kobicistat + tenofovir + emtricitabin)
- Genvoya (elvitegravir + kobicistat + AF tenofovirja + emtricitabin)
- Juluca (dolutegravir + rilpivirin)
- Biktarvy (biktegravir + AF tenofovirja + emtricitabin)
Zaviralci integraze kot razred zdravil ponujajo enostavnejše sheme odmerjanja, manj neželenih učinkov in manjše tveganje za odpornost na zdravila. Zaradi tega so ena izmed prednostnih zdravil, ki se uporabljajo pri zgodnjem zdravljenju virusa HIV.
V ZDA so zaviralci integraze uvrščeni med najprimernejša zdravila prve izbire za ljudi, ki so na novo diagnosticirani s HIV. Dejansko vseh pet priporočenih terapij prve vrste vključuje hrbtenico zdravljenja zaviralec integraze.
Kako delujejo zaviralci integraze
HIV v petstopenjskem procesu integrira svoj genski material (genom) v DNK gostiteljske celice:
- Encim integraza se veže na DNA HIV, slednja pa nastane v procesu, imenovanem reverzna transkripcija.
- DNK HIV se nato pripravi na integracijo v postopek, imenovan cepitev, ki razcepi virusni genski sklop in pusti odprte vrzeli v njegovi strukturi.
- Nato se odcepljena veriga vstavi v jedro gostiteljske celice skozi odprtino, imenovano jedrska pora.
- Ko se v jedru DNK HIV prenese v gostiteljsko DNA, se imenuje reakcija prenosa verige. V tej fazi bo virusna DNA dobesedno raztrgala DNA gostiteljske celice, ločila vezi, ki jo držijo, in se vstavila v kemične vrzeli v verigi DNA.
- Postopek se zaključi z naravnim zaščitnim odzivom, imenovanim popravilo vrzeli, pri katerem gostiteljska celica samodejno popravi kakršno koli poškodbo DNA, kar v bistvu olajša prevzem njenega genetskega kodiranja.
Z blokado encima integraze se celoten postopek integracije ustavi, še preden se sploh lahko začne.
Inhibitorji integraze blokirajo samo eno stopnjo življenjskega cikla virusa HIV. Druga zdravila proti virusu HIV, znana kot zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze, ne-nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, zaviralci proteaze, zaviralci fuzije in antagonisti CCR5, blokirajo različne faze v življenjskem ciklu.
Če jih uporabljamo v kombinaciji, lahko učinkovito zatrejo aktivnost virusa HIV do nezaznavnih ravni.
Neželeni učinki in premisleki
Za razliko od drugih razredov zdravil proti virusu HIV zaviralci integraze delujejo neposredno na mehanizme virusne aktivnosti in ne na okužene celice. Kot taki imajo ponavadi manj neželenih učinkov, predvsem drisko, slabost, utrujenost, glavobol in nespečnost.
Večina teh neželenih učinkov je prehodnih in običajno izzveni sama s tednom ali dvema po začetku zdravljenja. Če opazite kakršne koli neželene učinke, takoj pokličite svojega zdravnika in ne prekinite zdravljenja, dokler vam zdravnik ne pove. Prezgodnja prekinitev in sprememba zdravljenja lahko privede do razvoja odpornosti na zdravila.
Glede na to zaviralci integraze ostanejo dlje v krvnem obtoku kot druga zdravila proti HIV in imajo večje "odpuščanje", če občasno izpustite odmerek. Kljub temu je pomembno, da ostanete privrženi, jemljete ga vsak dan, kot je predpisano, s čim manj izpuščenimi odmerki.
Droge v razvoju
Medtem ko je kombinirano zdravilo Dutrebis (raltegravir + lamivudin) leta 2015 prejelo odobritev FDA, se je proizvajalec odločil, da ga ne bo izdal v ZDA, kasneje pa ga je umaknil tudi iz Evropske unije. Na koncu se je proizvajalec odločil, da ni potrebno, ker se raltegravir in lamivudin že pogosto razširjata kot posamezni zdravili.
Še en obetaven kandidat, zaviralec integraze kabotegravir, je v fazi III preskušanja na ljudeh.