Vsebina
- Definicija
- Utemeljitev in potencialni mehanizmi
- Izzivi: odmerki, čas in še več
- Neželeni učinki in tveganja
- Prednosti in primeri
Ko raziskovalci izvedo več o vlogi imunskega sistema pri raku, pa tudi o normalnih celicah, ki obkrožajo tumor (tkivno mikrookolje), se načrtujejo novi načini za reševanje tudi najbolj agresivnih rakov.
Raziščite utemeljitev kombiniranja kemoterapije in imunoterapije, primere raka, pri katerih se to trenutno izvaja, morebitna tveganja in neželene učinke ter kaj to lahko pomeni v prihodnosti.
Definicija
Da bi razumeli potencialne koristi in tveganja kemoimunoterapije, je koristno, da si dve vrsti zdravljenja ogledate ločeno in nato ugotovite, kako lahko skupaj delujeta pri zdravljenju raka.
Kemoterapija
Kemoterapija vključuje uporabo zdravil, ki neposredno ubijajo rakave celice (so citotoksične) z motenjem procesa delitve celic.
Ker je zdravljenje namenjeno uničenju vseh hitro delijočih se celic, so pogosti neželeni učinki, kot je izpadanje las. Kombinacija različnih zdravil za kemoterapijo je že običajna praksa (kombinirana kemoterapija) in naj bi pomagala odpraviti dejstvo, da se vse celice v tumorju ne delijo hkrati.
Čeprav kemoterapijo pogosto mislimo kot preprosto ubijanje rakavih celic, lahko nekatera od teh zdravil delujejo tudi drugače. Ugotovljeno je bilo, da nekatera zdravila, kot so Adriamycin (doksorubicin), Cytoxan (ciklofosfamid) in druga, ne le ubijajo rakave celice, temveč aktivirajo imunski odziv, ki lahko vodi do nadaljnje smrti rakavih celic (imunogena celična smrt).
Da je naš imunski sistem sposoben ubijati rakave celice, naj bi temeljil na nenavadnem pojavu, ki se imenuje spontana remisija raka (ko dobro dokumentiran rak preprosto izgine). Ta imunski odziv je pravzaprav osnova za novejši pristop k zdravljenju raka, imenovan imunoterapija.
Imunoterapija
Imunoterapija ima drugačen pristop kot kemoterapija in ne neposredno ubiti rakave celice. Namesto tega so ta zdravila poenostavljeno namenjena izboljšanju sposobnosti našega imunskega sistema za boj proti raku.
Številni se sprašujejo, zakaj se naš imunski sistem ne bori proti rakavim celicam, kot bi recimo bakterijam. Imunski sistem (na primer celice T), naredi imajo to sposobnost, vendar raki pogosto najdejo načine, kako se skriti pred imunskim sistemom; bodisi tako, da se prikrijejo v običajne celice ("tako rekoč" nadenejo masko) ali pa izločajo snovi, ki zavirajo imunski sistem na območju tumorja.
Kdo bo najverjetneje imel koristi od imunoterapije?
Imunoterapija deluje tako, da imunski sistem "napolni" tako, da se lahko bolje bori proti raku. Na žalost, čeprav so se nekateri ljudje z napredovalim rakom dramatično odzvali na ta zdravila (trajni odzivi), trenutno tako dobro delujejo le na manjšini bolnikov z rakom.
Pri nekaterih tumorjih se zdi, da rakave celice niso videti dovolj nenormalno, da bi sprožile močan imunski odziv. Pogosto pa manjkajo kosi, ki bi tem zdravilom omogočili najučinkovitejše delovanje. Na primer, da bi imunski sistem ustvaril imunski odziv na raka, mora ta sistem jasno "videti" (antigeni na površini celic). Tu pride do enačbe kemoterapija.
Kombinacija kemoterapije in imunoterapije
Kot je bilo ugotovljeno pri kombinirani kemoterapiji, je kombinacija več kot enega zdravljenja, zlasti zdravljenja, ki deluje z različnimi mehanizmi, dobra. Toda smisel za kombiniranje teh terapij skupaj (če je ena plus ena enaka dve) je drugačen kot pri kemoimunoterapiji.
Namesto tega je primarni cilj, da bo kombinacija obeh terapij povzročila sinergijo; eno zdravljenje bo okrepilo učinek drugega in obratno. Z drugimi besedami, cilj lahko razumemo kot kombinacijo enega plus enega, da dobimo štiri.
Vsekakor je pomembno omeniti, da lahko seštevanje dveh zdravil skupaj povzroči tudi več ali drugačne neželene učinke.
Tako kemoterapija kot imunoterapija sta sistemski terapiji, kar pomeni, da naslavljata rakave celice, kjer koli se v telesu znajdejo. Te se razlikujejo od "lokalnih načinov zdravljenja", kot so kirurgija, terapija z zunanjim žarkom in druge, ki obravnavajo raka tam, kjer se pojavi, vendar ni oddaljen od prvotnega tumorja.
Utemeljitev in potencialni mehanizmi
Za opis potencialnih koristi kemoimunoterapije je treba pregledati nekaj biologije raka. Čeprav je to težko razumeti, lahko veste, kakšen je namen vašega zdravljenja, včasih opolnomočenje na potovanju. Vsaj ljudem lahko včasih pomaga bolje obvladati neželene učinke, saj vedo, da obstaja razumna verjetnost, da bo zdravljenje odpravilo raka.
Obstaja nekaj različnih načinov, na katere lahko kemoterapija poveča učinke imunoterapije.
"Imunogena celična smrt"
Kot smo že omenili, lahko kemoterapevtska zdravila poleg neposrednega ubijanja celic (z zaustavitvijo delitve celic itd.) Povečajo sposobnost imunskega sistema, da ubije rakave celice. Ko rakave celice umrejo, jih imunski sistem ne samo očisti, temveč aktivirajo imunski sistem. Vse smrti rakavih celic ne povzročijo aktivacije imunskega odziva (imunogena celična smrt).
Ko rakave celice odmrejo z nekaterimi metodami (na primer z nekaterimi kemoterapevtskimi zdravili in drugimi načini zdravljenja), sprostijo kemikalije (na primer nekatere citokine), ki so pomembni borci za raka. Ta postopek povzroči tudi rekrutiranje in aktivacijo naravnih celic ubijalk (NK celic), celic, ki so aktivne tako pri napadih na tumorje kot tudi pri izboljšanju nadzora nad nenormalnimi celicami. Iz drugega zornega kota lahko kemoterapija zmanjša število vrst celic v imunskem sistemu, regulatornih T celicah (Tregs), ki lahko zmanjšajo imunski odziv.
Čeprav so te spremembe zapletene, lahko štejemo za podobne tistim, ki se zgodijo s cepivom. Smrt rakavih celic s kemoterapijo je sinonim za antigene, vbrizgane v cepivu, in povzroči imunski odziv, ki namesto da bi napadel bakterijo ali virus, napada rakave celice. Teoretično bi moral ta odziv delovati še dolgo po zaključku zdravljenja (kemoterapija).
Druge metode, ki jih ocenjujejo, da bi tumorske celice postale bolj imunogene, vključujejo fotodinamično terapijo, radioterapijo, hidrostatični tlak in onkolitične viruse.
Tumorsko mikrookolje
O raku običajno razmišljamo kot o tuji grudi celic, ki same sedijo v predelu telesa, vendar to še zdaleč ni tako. Tumorsko mikrookolje ali "normalne" celice telesa, ki ležijo v bližini tumorja, igrajo zelo pomembno vlogo pri rasti in širjenju raka.
Ta učinek je lahko pozitiven ali negativen. Negativni učinek se morda sliši presenetljivo, vendar smo se naučili, da raki ne delujejo sami in pogosto najdejo druge "običajne" celice, ki namesto njih opravijo nekaj svojega umazanega dela. Običajne celice se rekrutirajo za številne dejavnosti, na primer za pomoč rakom pri vzpostavljanju oskrbe s krvjo (angiogeneza), da bi še naprej rasle.
Izzivi: odmerki, čas in še več
Čeprav se zdi, da ima kemoterapija v nekaterih primerih velik potencial za povečanje učinkovitosti imunoterapije, je znanost še vedno mlada. Pri uporabi kemoterapije je treba uravnotežiti učinke zdravil na tumorske celice in različne imunske celice s pomočjo odmerjanja in urnika.
Odmerki za kemoterapijo
Običajno je bil pristop kemoterapije uporaba največjih dovoljenih odmerkov, da bi uničili čim več rakavih celic, preden se razvije odpornost. Na žalost lahko v zelo velikih odmerkih kemoterapija povzroči zatiranje imunskega sistema (mielosupresija). Ker je cilj kemoimunoterapije aktivacija imunskega odziva, bi lahko bili zelo visoki odmerki kontraproduktivni.
Hkrati je prenizek odmerek kemoterapije lahko tudi neučinkovit, ker ne zagotovi dovolj "dokazov" (antigenov) tumorskih celic, da bi ustrezno spodbudil imunski sistem.
Za tiste, ki imajo pomisleke zaradi nizkega števila belih krvnih celic pri kemoterapiji (nevtropenija), je neka stopnja imunske supresije dejansko dobra. Prehodno zmanjšanje števila belih krvnih celic zaradi kemoterapije lahko pomaga s pošiljanjem telesu sporočila, ki pravi »nevarnost«, kar lahko privede do večjega sproščanja kemičnega orožja (citokinov), aktivacije T celic, ki se borijo proti raku, in rekrutiranja več imunskih celic v tumor.
Raziskave so v teku. To je vključevalo pristope, kot je metronomska kemoterapija, da bi ugotovili, ali bi te lahko izboljšale imunski odziv.
Čas
Čas kemoterapije (kako pogost), pa tudi glede na imunoterapijo, bo verjetno vplival tudi na učinkovitost kemoimunoterapije.
Obstaja nekaj dokazov, da so kemoterapevtska zdravila lahko učinkovitejša (vsaj v nekaterih primerih), ko celice T že napadajo tumor (sekundarno od imunoterapije). To bi lahko v nekem smislu tudi pomagalo "očistiti" rakave celice, ki ostanejo po tem, ko imunski sistem opravi svoje delo. Poleg tega se domneva, da lahko ta čas prepreči povečanje imunskih supresivnih celic (regulatorne celice T itd.), Ki se pogosto zgodi po stimulaciji imunskega sistema z imunoterapijo.
Nadaljnje izboljšanje odzivov na imunoterapijo
Razen kemoterapije raziskovalci preučujejo še druge potencialne metode za povečanje prepoznavnosti tumorskih celic s strani imunskega sistema (za povečanje njihove imunogenosti). Nekateri med njimi vključujejo fotodinamično terapijo, radioterapijo, hidrostatični tlak in onkolitične viruse.
Neželeni učinki in tveganja
Vsakič, ko se uporabi več kot eno zdravljenje, se poveča tveganje za neželene učinke in neželene dogodke. Poleg tega, če pride do reakcije s kombinacijo zdravil, je včasih težko ugotoviti, katero zdravilo je odgovorno.
Neželeni učinki kemoterapije so dobro prepoznani in lahko vključujejo imunosupresijo, slabost, izpadanje las in še več.
Neželeni učinki zaviralcev kontrolnih točk so pogosto precej različni in jih je lažje razumeti, če pogledamo mehanizem teh zdravil. S spodbujanjem imunskega sistema lahko ta zdravila do neke mere preusmerijo telo v smeri avtoimunske bolezni. Najpogostejši simptomi so tisti, ki se končajo z "itis" in se nanašajo na vnetja, na primer pnevmonitis.
Na srečo je bila kombinacija teh dveh razredov zdravil do zdaj dobro prenašana v več kliničnih preskušanjih.
Prednosti in primeri
Kemoimunoterapija se zdaj uporablja - tako z odobrenimi terapijami kot v kliničnih preskušanjih - za številne različne vrste raka. Tukaj bomo obravnavali le nekatere od teh, vendar je verjetno, da bo v bližnji prihodnosti razvitih več preskusov za raka, ki se s to kombinacijo še niso lotili.
Pljučni rak
Prva kombinacija prvovrstne kemoterapije in imunoterapije za nedrobnocelični pljučni rak (zlasti pljučni adenokarcinom) je bila odobrena leta 2017. V preskusu, ki je privedel do odobritve, je bila uporabljena kombinacija zdravila za imunoterapijo (vrsta zaviralca kontrolnih točk) Keytruda (pembrolizumab) z dvema kemoterapevtskima zdravilima Paraplatin (karboplatin) in Alimta (premetreksed), da dokažeta, da je bila kombinacija varna in učinkovitejša kot samo kemoterapija.
Od takrat so se uporabljale druge kombinacije in obstaja več kliničnih preskušanj, ki preučujejo kombinacijo.
Za ljudi, ki prejemajo imunoterapijo s kemoterapijo ali brez nje, je pomembno, da se zavedajo pojavov psevdoprogresije. V nasprotju s kemoterapijo zgodnji odzivi na imunoterapijo niso tako dramatični (traja več časa, da imunski sistem deluje v boju proti raku). Slikovni testi (na primer CT) lahko tudi zgodaj izgledajo "slabše", tudi če se tumor odzove. Ko imunske celice obkrožijo in infiltrirajo tumor, lahko na skeniranju tumor izgleda večji, kar se imenuje psevdo napredovanje. Čeprav se tumor zdi večji, je dejansko lahko manjši.
Zanimivo je, da je bilo ugotovljeno, da radioterapija, zlasti SBRT (stereotaktična radioterapija telesa) za zdravljenje metastaz, pri nekaterih ljudeh poveča učinkovitost imunoterapije. Preko nečesa, čemur je izmišljen "abscopalni učinek", lahko sevanje, ki se daje enemu delu telesa, včasih stimulira imunski sistem, tako da zdravljenje povzroči zmanjšanje tumorja v drugem predelu telesa stran od mesta sevanja. U
Abscopalni učinek pri rakuRak na dojki
Kljub včasih dramatičnim odzivom na imunoterapijo z nekaterimi trdnimi tumorji (na primer pljučni rak in melanom) so rezultati študij z uporabo imunoterapije pri ljudeh z rakom dojke razočarani. Za razliko od nekaterih tumorjev imajo raki dojk pogosto "nižje mutacijsko breme", kar pomeni, da so za imunski sistem videti manj nenormalni.
V enem okolju pa je bila kombinacija imunoterapije s kemoterapijo zelo učinkovita, zlasti pri napredovalem trojno negativnem raku dojke. Študija iz leta 2018 je primerjala učinkovitost zdravila Tecentriq (atezolizumab) in kemoterapevtskega zdravila Abraxane (nab-paklitaksel) z učinkom samo kemoterapevtskega zdravila. Skupno povprečno preživetje je bilo v skupini, ki je prejemala tudi zdravilo za imunoterapijo (kontrolna točka), 25,0 meseca inhibitor) v primerjavi s 15,5 v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo.
V teku so raziskave, ki iščejo načine, kako "prebuditi" imunski sistem pri ljudeh, ki se ne odzovejo na imunoterapijo, nekateri dokazi pa kažejo, da bi lahko kemoterapija imela vlogo v prihodnosti.
Imunoterapija za rak dojkLimfom
Kombinacije zdravljenja raka se že dolgo uporabljajo za zdravljenje različnih vrst limfomov, leta 2019 pa je bil odobren prvi režim kemoterapije za ljudi z recidivom difuznega velikega B-celičnega limfoma. Zdravilo PolivyPolivy (polatuzumab vedotin-piiq) je v kombinaciji s kemoterapevtskim zdravilom Bendeka (bendamustin) in zdravilom rituksimab še izboljšalo zdravljenje te zahtevne bolezni.
Drugi raki
Kombinacije imunoterapije (zaviralci kontrolnih točk in druge vrste) in kemoterapije ocenjujejo pri številnih različnih vrstah raka. Junija 2019 je bilo več kot 170 kliničnih preskušanj, ki so preučevale zaviralce kontrolnih točk in kemoterapijo (kemoimunoterapija) pri različnih vrstah raka.
Beseda iz zelo dobrega
Kombinacija imunoterapije in kemoterapije (kemoimunoterapija) za zdravljenje raka je vznemirljiv napredek pri možnostih za nekatere ljudi z rakom. Ti novejši pristopi k zdravljenju se razlikujejo od tistih v preteklosti (nekateri so skovali "poševnico, zastrupitev, opekline") in za osnovo uporabljajo znanje o biologiji raka, ne pa poskusov in napak. To natančno zdravilo lahko povzroči ne le učinkovitejše zdravljenje, temveč tudi manj neželenih učinkov. Vprašanj brez odgovorov je še veliko, vendar trenutno potekajo številna klinična preskušanja, ki obljubljajo, da bodo v bližnji prihodnosti prinesla več vpogleda.
Bo rak kdaj ozdravljen?