Vsebina
- Odgovor na blokado imunske kontrolne točke: biomarkerji
- Stanje popravila neujemanja
- Rak in imunski sistem: kompleksna interakcija
- Beseda iz zelo dobrega
Dobra novica je, da je bila z nedavnim uspehom zdravil, imenovanih zaviralci imunskih kontrolnih točk, oživljena uporaba imunoterapije za zdravljenje raka. Zdaj, poleg tega, da razvijajo več zaviralcev imunske kontrolne točke, raziskovalci iščejo načine za boljše prepoznavanje najboljših kandidatov za takšna zdravila.
Z drugimi besedami, strokovnjaki želijo združiti, kateri bolniki bodo najverjetneje imeli koristi od te vrste imunoterapije, kar pomeni, katerih rak se bo zaradi tega zdravljenja najverjetneje zmanjšal ali celo izginil.
Odgovori niso enostavni, zato si je vredno vzeti nekaj časa za razumevanje osnov te napredne raziskave.
Odgovor na blokado imunske kontrolne točke: biomarkerji
Raziskovalci preiskujejo načine, kako ugotoviti, katere imunoterapije bodo za vsakega bolnika najučinkovitejše. Idealno bi bilo, da bi onkolog (zdravnik, ki je specializiran za zdravljenje raka) rad testiral rakave celice osebe na biomarker (ali več biomarkerjev).
Ti biomarkerji bi predvideli verjetnost odziva osebe na določeno imunoterapijo. Na ta način čas in možnost škodljivih učinkov ne zapravljamo za zdravilo, za katero je že znano, da je manj učinkovito za to vrsto rakavih celic.
Trije primeri biomarkerjev raka, ki lahko pomagajo napovedati človekov odziv na zaviralce imunske kontrolne točke, vključujejo:
- Ekspresija PD-L1 (ali celice v tumorju izražajo protein, imenovan programirani smrtni ligand 1)
- Mutacijska obremenitev (ali imajo celice v tumorju visoke stopnje genskih mutacij)
- Stanje popravljanja neujemanja (ali so celice v tumorju pomanjkljive ali usposobljene)
Podrobneje raziščimo te tri biomarkerje. Tako lahko razumete del znanosti, zakaj zaviralec kontrolne točke imunskega sistema lahko deluje pri eni osebi in ne pri drugi.
Izraz PD-L1
PDL-1 je beljakovina, izražena na površini nekaterih rakavih celic. Njegov namen je spodbuditi imunski sistem, da misli, da so rakave celice zdrave ali "dobre". Na ta način se tumor izogne napadu imunskega sistema - zahrbtna, a prefinjena in izogibljiva taktika.
Vendar pa zdaj obstajajo zdravila, ki blokirajo PD-L1. Na ta način imunski sistem odkrije raka, ker so rakave celice tako rekoč izgubile masko. Zdravila, ki blokirajo PD-L1, se imenujejo zaviralci kontrolnih točk imunskega sistema in vključujejo:
- Tecentriq (atezolizumab): blokira PD-L1
- Bavencio (avelumab): blokira PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blokira PD-L1
Ta zdravila so bila v pomoč pri zdravljenju številnih različnih vrst raka, kot so rak mehurja, nedrobnocelični pljučni rak in kožni rak Merklove celice.
Obstajajo tudi zaviralci imunske kontrolne točke, ki blokirajo PD-1 (ki se veže na PD-L1 in ga lahko izrazijo tudi rakave celice), in mednje spadajo:
- Opdivo (nivolumab): blokira PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokira PD-1
Raziskave kažejo, da so ta zdravila koristna pri zdravljenju raka, kot so melanom, nedrobnocelični pljučni rak, rak ledvic, rak mehurja, rak glave in vratu ter Hodgkinov limfom.
Pri iskanju biomarkerjev, ki bi določili verjetnost odziva osebe na eno od zgoraj navedenih zdravil, so raziskovalci začeli testirati rakave celice na PD-L1. Čeprav raziskave kažejo, da je izražanje PD-L1 tisti dejavnik, ki je najbolj povezan z odzivom na blokator PD-L1 ali PD-1, je treba opraviti še več raziskav.
Z drugimi besedami, samo izražanje PD-L1 morda ni zadosten pokazatelj, ali se bo rak osebe zmanjšal ali izginil z enim od zgoraj omenjenih zdravil. Ni popoln biomarker, zaenkrat pa dober.
Mutacijska obremenitev
Razen izražanja PD-L1 na rakavih celicah so raziskovalci preučevali tudi povezavo med mutacijsko obremenitvijo tumorja in njegovim odzivom na zaviralec imunske kontrolne točke.
Najprej, da bi razumeli, kaj je mutacijska obremenitev, morate razumeti, kaj je mutacija in kako je to povezano z rakom.
Kaj je mutacija?
Mutacija je sprememba v zaporedju DNA, ki tvori gen. Mutacije so lahko dedne (kar pomeni, da so bile prenesene od staršev) ali pridobljene.
Pri pridobljenih mutacijah je mutacija prisotna le v somatskih celicah (vse celice v telesu, vendar jajčne celice in spermije), zato jih ni mogoče prenesti na naslednjo generacijo. Do pridobljenih mutacij lahko pride zaradi dejavnikov iz okolja, kot so poškodbe sonca ali kajenje, ali zaradi napake, ki nastane, ko se celična DNA kopira (imenovana replikacija).
Tako kot v običajnih celicah se tudi v rakavih celicah pojavljajo pridobljene mutacije in nekatere vrste raka imajo višje stopnje mutacij kot druge. Na primer, dve vrsti raka, ki imata veliko somatskih mutacij, sta pljučni rak zaradi izpostavljenosti cigaretnemu dimu in melanom zaradi izpostavljenosti soncu.
Kaj je velika mutacijska obremenitev?
Raziskave kažejo, da se tumorji z visoko stopnjo somatskih mutacij (večja mutacijska obremenitev) pogosteje odzivajo na zaviralce imunske kontrolne točke kot tumorji z nižjo stopnjo genskih mutacij.
To je smiselno, ker bi bil tumor z več mutacijami teoretično bolj prepoznaven za človekov imunski sistem. Z drugimi besedami, težko je skriti vse te nepravilnosti genskega zaporedja.
Dejansko ta nova genska zaporedja na koncu ustvarijo nove za tumor specifične beljakovine, imenovane neoantigeni. Upajmo, da te neoantigene imunski sistem prepozna in napade (imenovani neoantigeni imunogenega raka, ker povzročajo imunski odziv).
Stanje popravila neujemanja
Človeško telo gre skozi nenehen postopek popravljanja za odpravljanje napak DNK med replikacijo celic. Ta postopek popravljanja napak DNK se imenuje popravilo neusklajenosti.
Raziskave zaviralcev imunskih kontrolnih točk so pokazale, da se lahko status popravljanja neusklajenosti tumorja uporabi za napovedovanje odziva osebe na imunoterapijo. Natančneje, tumorji, pri katerih je pomanjkanje popravljanja neusklajeno (kar pomeni, da sta obe kopiji gena za popravilo neusklajenosti mutirani ali utišani), ne morejo popraviti napak DNK.
Če imajo rakave celice zmanjšano sposobnost popravljanja poškodb DNK, lahko naberejo veliko mutacij, zaradi katerih jih imunski sistem prepozna. Z drugimi besedami, začeti so videti vedno bolj drugače kot običajne (nekancerogene) celice.
Raziskave kažejo, da raki s pomanjkljivostmi za odpravo neusklajenosti vsebujejo veliko belih krvnih celic, ki so zapustile krvni obtok, da bi vstopile v tumor, kar je znak močnega imunskega odziva in znak, da je ta rak veliko bolj občutljiv na imunoterapijo.
To je v nasprotju z neusklajenim popravljanjem usposobljenih rakov, saj kaže malo infiltracije belih krvnih celic.
Rak in imunski sistem: kompleksna interakcija
Pojav imunoterapij, ki ciljajo na beljakovine kontrolnih točk, je vznemiril in upal tiste, ki zdravijo in prenašajo raka. Toda glede na nepopoln biomarker izražanja PD-L1 je treba identificirati in raziskati druge zanesljive biomarkerje. Medtem ko sta mutacijska obremenitev in neusklajenost popravljanja DNK odličen začetek, je treba teste še potrditi za uporabo pri bolnikih.
S tem bo določitev možnosti, da se oseba odzove na določeno imunoterapijo, verjetno izhajala iz analize več vrst podatkov - tako rekoč genskega profila tumorja.
Beseda iz zelo dobrega
Na koncu je pomembno, da se ne zapletamo s tukaj predstavljenimi zapletenimi podrobnostmi.
Namesto tega vas prosimo, da razumete, da so zaviralci imunske kontrolne točke, čeprav so obetavni in izjemno razburljivi, odobreni le za zdravljenje določenih vrst in stadijev raka. Morda so odgovor za vas ali vašo ljubljeno osebo ali ne, vendar kažejo izjemen napredek pri razvoju novih načinov zdravljenja raka. Kakorkoli, ostanite upani in nadaljujte svojo prožno pot.