Kaj je angiogeneza pri raku?

Vsebina

• Definicija in osnove
• Vloga angiogeneze pri raku raka
• Proces angiogeneze
• Regulacija angiogeneze
• Vrste angiogeneze
• Angiogeneza in zdravljenje raka
• Zaviralci angiogeneze
• Antiangiogena dieta

Angiogeneza je opredeljena kot tvorba novih krvnih žil za podporo rasti tkiv. Potreben je pri razvoju otroka in "dober" pri postavitvi tkiva, vendar slab pri raku. Angiogeneza je pravzaprav znak raka, ki je nujen tako za rast (napredovanje) kot za širjenje (metastaze) raka. Preden lahko tumor naraste na več kot nekaj milimetrov, so potrebne nove krvne žile, da se celicam zagotovi ustrezna oskrba s kisikom in hranili. Ker tumorji ne morejo rasti v odsotnosti angiogeneze, se zdravila, imenovana angiogeneza, danes uporabljajo pri več vrstah raka.

Angiogeneza vključuje kaljenje ali cepljenje novih žil iz krvnih žil, ki so že prisoten (obstoječa vaskulatura), v nasprotju z izrazom vaskulogeneza, ki pomeni "izvor" novih krvnih žil. Zaradi svoje pomembnosti angiogenezo skrbno urejajo obe snovi, ki spodbujajo in zavirajo proces.

Definicija in osnove

Izraz angiogeneza izhaja iz korenskih besed angio, kar pomeni kri in geneza, kar pomeni tvorba. Izraz limfangiogeneza se nanaša na tvorbo novih krvnih žil in limfnih žil.

Zgodovina

Koncept angiogeneze je bil prvič postavljen pred nekaj stoletji, vendar odvisnost rasti tumorja od angiogeneze ni bila dobro razumljena šele v zgodnjih sedemdesetih letih, ko je Judah Folkman sumil, da preprečevanje nastanka novih krvnih žil pri majhnih rakih lahko prepreči njihovo rast. Prvo zdravilo za zaviranje angiogeneze je bilo odobreno leta 2004.

Dobra proti slabi angiogenezi (normalna proti nenormalni)

Angiogeneza je lahko normalen in zdrav telesni proces, kadar so potrebne nove krvne žile. Pojavi se kot del rasti pri otrocih, ko se maternična sluznica mesečno izloči pri ženskah z menstruacijo in kadar so v procesu celjenja ran potrebne nove krvne žile. Raziskovalci dejansko iščejo načine za pospešek angiogeneza pri nastajanju poškodb tkiva, na primer po srčnem napadu.

Kot pri mnogih procesih v telesu pa tudi tu obstaja občutljivo ravnovesje. Pri raku ta tvorba novih krvnih žil (angiogeneza) omogoča rast tumorjev.

Angiogeneza pomeni v bistvu isto kot neovaskularizacija, čeprav se neovaskularizacija nanaša na katero koli vrsto krvnih žil (arterija, vena, kapilarna, limfna žila).

Angiogeneza proti vaskulogenezi

Obstajajo številni izrazi, ki opisujejo rast krvnih žil z nekaj pomembnimi razlikami. Angiogeneza se nanaša na uporabo že obstoječe krvnih žil. V nasprotju s tem se vaskulogeneza nanaša na de novo (original) nastanek krvnih žil v zarodku. Te krvne žile de novo izvirajo iz nezrelih celic, znanih kot angioblasti, ki se diferencirajo (postanejo bolj zrele) v endotelijske celice. (Vendar pa obstajajo nekatere raziskave, ki kažejo, da ima lahko vaskulogeneza vlogo pri nekaterih vrstah raka.)

Vloga angiogeneze pri raku raka

Angiogeneza je zanimiva za raka, ker raki potrebujejo tvorbo novih krvnih žil, da rastejo in metastazirajo. Da bi rak rasel več kot približno en milimeter (1 mm), mora potekati angiogeneza. Raki to storijo tako, da izločajo snovi, ki spodbujajo angiogenezo in s tem rast raka.

Vloga v metastazah (širjenje)

Poleg tega, da je angiogeneza proces, ki je potreben, da rak raste in napada napredno sosednja tkiva, je za nastanek metastaz nujen tudi angiogeneza. Da bi rakave celice lahko potovale in postavile nov dom nekje zunaj svojega izvora, morajo te celice prinesti nove krvne žile, ki podpirajo njihovo rast na novih lokacijah.

Proces angiogeneze

Proces angiogeneze vključuje več korakov, ki vključujejo endotelijske celice (celice, ki obložijo žile). Tej vključujejo:

• Začetek: Proces angiogeneze je treba aktivirati z nekim signalom (pred tem se misli, da se morajo krvne žile razširiti in postati bolj prepustne)
• Razmnoževanje in rast (širjenje)
• Migracija
• Oblikovanje cevi
• Diferenciacija (zorenje)

Raki zaposlujejo tudi celice, znane kot periciti, ki so pomembne za podporo novim krvnim žilam.

Celoten postopek skrbno uravnavajo beljakovine, ki lahko na kakršen koli način prevrnejo ravnovesje; bodisi aktivira ali zavira angiogenezo. Pri vsakem od teh korakov ima ključno vlogo tumorsko mikrookolje ali normalno tkivo, ki obdaja tumor.

Ko se pojavi

Običajno lahko angiogenezo štejemo za "izklopljeno". Kadar so potrebne nove krvne žile za popravilo ran ali po menstruaciji, se postopek lahko spet "vklopi", vendar običajno za zelo kratek čas. Tudi ko je angiogeneza "vklopljena", pa jo skrbno uravnavajo signali v okolici.

Menijo, da pomanjkanje kisika (hipoksija) v tumorju spodbuja angiogenezo. To se zgodi, kadar je razmerje med površino in prostornino tumorja prenizko, da bi samo difuzija "nahranila" tumor. Kot odziv na hipoksijo rakave celice pošiljajo sporočila ali "signale" na krvne žile, ki so v bližini, ki spodbujajo žile, da rastejo nove podaljške, ki bodo oskrbovali tumor.

To je primer pomembnosti tumorskega mikrookolja, saj rakave celice dejansko "rekrutirajo" normalne celice v svoji bližini, da pomagajo pri njihovi rasti.

(Podrobnosti tega signaliziranja so zunaj področja tega članka, vendar se domneva, da hipoksija v rakavih celicah povzroči nastanek hipoksijskega induciranega faktorja. Ta faktor pa poveča ekspresijo genov (vodi do proizvodnje beljakovin, kodiranih geni), ki vodijo v angiogenezo. Eden od teh genov je VEGF.)

Kako se zgodi

Kot odziv na hipoksijo lahko rakave celice bodisi same izločajo signale bodisi vplivajo na druge celice, da izločajo signale. Primer enega od teh sporočil je VEGF ali vaskularni enodotelni rastni faktor. VEGF pa se veže na receptorje VEGF na normalnih endotelijskih celicah (celice, ki obdajajo krvne žile), kar jim daje znak za rast (in povečuje njihovo preživetje). Pri raku pa angiogeneza zahteva tako aktivacijske dejavnike kot zaviranje inhibitornih dejavnikov.

Regulacija angiogeneze

Zgoraj smo uporabili primer VEGF, dejansko pa obstaja na ducate beljakovin, ki aktivirajo in zavirajo angiogenezo. Čeprav je povečana aktivnost aktivacijskih dejavnikov pomembna, menijo, da samo aktivacija ni dovolj, da bi se angiogeneza pojavila pri raku. Tudi dejavniki, ki zavirajo rast krvnih žil, morajo biti manj aktivni, kot bi jih sicer.

Dejavniki aktivacije in aktiviranja

Obstaja več različnih beljakovin, ki lahko stimulirajo (aktivirajo angiogenezo) po različnih signalnih poteh. Nekateri med njimi vključujejo

• Žilni endotelijski rastni faktor (VEGF): VEGF je "izražen" pri približno 50% raka
• Rastni faktor iz trombocitov (PDGF)
• Osnovni rastni faktor fibroblastov (bFGF)
• Preoblikovanje rastnega faktorja
• Faktor nekroze tumorja (TNF)
• Epidermalni rastni faktor
• Rastni faktor hepatocitov
• Stimulacijski faktor kolonije granulocitov
• Rastni faktor posteljice
• Interlevkin-8
• Druge snovi, vključno z drugimi citokini, encimi, ki razgrajujejo krvne žile, in še več

Aktivacijski dejavniki pogosto sodelujejo pri rasti tumorja. Na primer, endotelijske celice, ki jih aktivira VEGF, lahko izločajo rastni faktor, pridobljen iz trombocitov. PDGF pa se vežejo na receptorje na pericitih (zgoraj omenjene nosilne celice). Ta vezava povzroči, da periciti izločajo več VEGF in s tem izboljšajo postopek.

Inhibitorji in angiogeni zaviralci

Obstajajo tudi številne snovi, ki igrajo zaviralno vlogo pri zaustavljanju ali preprečevanju angiogeneze. Nekateri med njimi so:

• Angiostatin
• Endostatin
• Interferon
• Faktor trombocitov 4
• Beljakovina trombospondin-1 (ta protein zavira rast in migracijo endotelijskih celic in aktivira encime, ki povzročajo celično smrt)
• Prolaktin
• Interlevkin-12

Kot smo že omenili, angiogeneza pri raku zahteva tako aktivacijo kot zmanjšano zaviranje dejavnikov angiogeneze. Primer, kako se to zgodi, je prisotnost mutacij TP53 (mutacije, ugotovljene pri približno polovici raka). Gen p53 kodira protein (tumorski protein 53), ki ščiti pred razvojem raka. Kadar je beljakovina nenormalna (proizvaja jo mutirani gen), je eden od učinkov ta, da pride do zmanjšane proizvodnje trombospondina-1, zaviralnega faktorja.

Regulacija angiogeneze in metastaz

Regulacija (ravnovesje aktivirajočih in zaviralnih dejavnikov) angiogeneze lahko pomaga razložiti, zakaj se rak pogosteje širi v nekatera tkiva (kot so kosti, jetra ali pljuča) kot druga. Nekatera tkiva povzročajo več zaviralnih dejavnikov kot druga.

Vrste angiogeneze

Obstajata dve glavni vrsti angiogeneze (tu so tudi manj pogosti tipi, o katerih tukaj ni govora):

• Razmnoževanje angiogeneze: Razmnoževanje angiogeneze je najbolje razumljena oblika angiogeneze in opisuje, kako nove krvne žile v bistvu poženejo iz obstoječih posod, podobno kot rast drevesnih vej, ko se drevo povečuje.
• Delitev angiogeneze: Delitev angiogeneze, imenovana tudi intususceptivna angiogeneza, je bila prvič opisana leta 1986

Pomembno je omeniti, da kadar angiogenezo sproži hipoksija (kot pri raku), proizvedene krvne žile niso "normalne", temveč strukturno nenormalne, tako da se neenakomerno porazdelijo v tumorju in tudi takrat lahko pretok krvi biti neenakomeren in nedosleden.

Angiogeneza in zdravljenje raka

Obravnava angiogeneze lahko igra vlogo pri zdravljenju z uporabo zaviralcev angiogeneze, vendar je pomembno omeniti, da lahko angiogeneza vpliva tudi na druga zdravljenja. Na primer, tvorba novih krvnih žil (ker se razlikujejo od običajnih krvnih žil) lahko moti sposobnost kemoterapevtskih zdravil, da dosežejo tumor.

Zaviralci angiogeneze

Zaviralci angiogeneze (zdravila proti angiogenezi) so zdravila, ki blokirajo sposobnost tumorjev, da tvorijo nove krvne žile in zato rastejo in se širijo. Ta zdravila lahko vplivajo na proces angiogeneze na več različnih točkah. Nekatera od teh zdravil zavirajo angiogenezo tako, da se neposredno vežejo na VEGF (vaskularni endotelijski rastni faktor), tako da ne more več pošiljati signalov, ki spodbujajo proces. Druga zdravila delujejo na različnih mestih v procesu. Ker posebej ciljajo na poti, ki so vključene v rast raka, jih imenujemo ciljne terapije.

Za razliko od mnogih zdravil proti raku lahko ta zdravila včasih delujejo pri različnih vrstah raka. Poleg tega je morda manj zaskrbljujočih zaradi odpornosti, kot pri toliko trenutno dostopnih tretmajih. Kljub temu lahko normalne celice v bližini tumorja (tumorsko mikrookolje) vplivajo na njihov učinek tako, da proizvajajo beljakovine, ki omogočajo nadaljevanje angiogeneze, in menijo, da je to motenje vsaj delno odgovorno za manjšo učinkovitost zdravil pri ljudeh v primerjavi z kar je bilo videti v laboratoriju.

Nekatera trenutno razpoložljiva zdravila in rak, pri katerih se včasih uporabljajo, vključujejo:

• Affinitor ali Zortress (everolimus): metastatski rak dojke, nevroendokrini tumorji (trebušne slinavke ali PNET-ji), rak ledvic, subependimalni astrocitom gigantskih celic (benigni možganski tumor)
• Avastin (bevacizumab): pljučni rak, ledvični rak in kolorektalni rak.
• Caprelsa (vandetanib): rak ščitnice (medularni)
• Cometriq (kabozantinib): rak ledvic, medularni rak ščitnice
• Cyramza (ramucirumab): rak želodca, kolorektalni rak, pljučni rak
• Inlyta (aksitinib): ledvični rak
• Lenvima (lenvatinib mezilat)
• Nexavar (sorafenib): rak ledvic, rak jeter, rak ščitnice
• Revlimid (lenalidomid): multipli mielom, limfom plaščnih celic
• Stivarga (regorafenib): Gastrointestinalni stromalni tumorji, rak debelega črevesa in danke
• Sutent (sunitinib): Rak ledvic, nevroendokrini tumorji trebušne slinavke, gastrointestinalni stromalni tumorji
• Synovir ali Thalomid (talidomid): multipli mielom
• Votrient (pazopanib): sarkom mehkih tkiv, rak ledvic
• Zaltrap (ziv-afibercept): rak debelega črevesa in danke

Angiogeneza v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja raka

Zaviralci angiogeneze so običajno najučinkovitejši v kombinaciji z drugimi zdravljenji, kot je kemoterapija. Razlog za to je lažje razumeti, če pogledamo mehanizem delovanja inhibitorjev angiogeneze. Zaviralci angiogeneze ne ubijajo rakavih celic, temveč preprosto preprečujejo, da bi se povečale in razširile (metastazirale). Zato je treba, da se znebite tumorja, druga zdravila kombinirati s temi zdravili.

Stranski učinki

Angiogeneza ima pogoste neželene učinke, kot so utrujenost, driska, slabo celjenje ran in hipotiroidizem, včasih pa lahko povzročijo tudi resne neželene učinke. Nekateri med njimi so:

• Krvavitev
• Krvni strdki
• Visok krvni pritisk
• Odpoved srca
• Perforacija prebavnega trakta
• Sindrom zadnje reverzibilne levkoencefalopatije, možgansko stanje, ki lahko povzroči glavobole, zmedenost, izgubo vida in epileptične napade

Antiangiogena dieta

Vloga antiangiogenih živil (živil, ki vsebujejo sestavine, ki zavirajo angiogenezo) pri zdravljenju raka pri ljudeh ni znana, čeprav predklinične raziskave (raziskave v laboratoriju in na živalih) kažejo, da bi prehrana lahko imela pomembno vlogo.Ko govorimo o prehrani, pa je treba poudariti, da antiangiogena dieta - tudi če bo v prihodnosti v pomoč pri zdravljenju raka - ni nadomestilo za standardno zdravljenje raka.

Kljub temu je veliko živil, ki bi jih lahko uvrstili med antiangiogena, del zdrave prehrane, ki jo priporoča večina onkologov. Nekatera od teh živil vključujejo:

• Križnata zelenjava: brokoli, cvetača, ohrovt, brstični ohrovt, redkev
• Citrusna hrana: pomaranče, limone, grenivke
• Začimbe: česen, peteršilj, tumerik, muškatni orešček
• Jagode: Maline, borovnice, robide, jagode

Študije o vlogi določenih živil pri zdravju in boleznih so bile mešane in včasih razočarajo, zato se zdi, da je prehrana, bogata z najrazličnejšimi živili, ki vsebujejo različne fitokemikalije (rastlinske kemikalije), ključnega pomena. Iz tega razloga Ameriški inštitut za raziskave raka priporoča, da vsak dan uživamo "mavrico" živil. Sredozemska prehrana je bila na splošno povezana z manjšim tveganjem za smrt, študija iz leta 2019 pa je pokazala, da je mediteranska prehrana zelo bogata z antiangiogeno hrano.

Hrana, ki lahko pomaga v boju proti pljučnemu raku

Angiogeneza v drugih zdravstvenih razmerah

Angiogeneza igra vlogo ne le pri raku, ampak tudi pri mnogih zdravstvenih stanjih. Disregulirana angiogeneza je pomembna pri:

• Ateroskleroza
• Diabetična retinopatija
• Starostna degeneracija rumene pege
• Nekatera avtoimunska stanja, kot sta revmatoidni artritis in luskavica

Tako kot se je zdravljenje za zaustavitev ali zmanjšanje angiogeneze izkazalo za učinkovito pri zdravljenju nekaterih vrst raka in bi lahko pomagalo pri nekaterih očesnih boleznih in avtoimunskih stanjih, bi lahko iskanje načinov za spodbujanje angiogeneze pomagalo pri ishemični bolezni srca (bolezni srca zaradi pomanjkanja pretoka krvi v koronarne arterije), razjede na koži pri ljudeh s sladkorno boleznijo, boleznimi perifernih žil in pri spodbujanju celjenja ran.

Beseda iz zelo dobrega

Raziskave angiogeneze pri raku so ključne, saj igrajo vlogo pri rasti in širjenju vse vrste raka, pa tudi druge bolezni. Ker postopek zahteva rekrutiranje normalnih celic v bližini tumorja, bodo raziskave, ki zdaj preučujejo tkivno mikrookolje, upale več svetlobe na to, zakaj je zaviranje angiogeneze do danes pri zdravljenju raka povzročilo manj kot optimalne odzive.