Vsebina
- Kombinacija ciljne terapije in imunoterapije
- Ciljna terapija (zaviralec BRAF in zaviralec MEK)
- Imunoterapija
- Izzivi pri primerjanju ciljne terapije in imunoterapije
- Trojna terapija
- Uporabe
Medtem ko sta ciljno zdravljenje (zaviralci BRAF in MEK) in imunoterapija (zaviralci kontrolnih točk) znatno izboljšali preživetje, obstajajo prednosti in slabosti vsakega pristopa, ki jih je treba upoštevati pri izbiri zdravljenja.
BRAF mutacije pri rakuKombinacija ciljne terapije in imunoterapije
Triple terapija ali kombinacija dveh zdravil za ciljno terapijo z zdravilom za imunoterapijo za melanom je potencialni odgovor na zelo zahtevno odločitev, s katero se morajo ljudje soočiti, ko je diagnosticiran z metastatskim ali lokalno napredovalim neoperabilnim melanomom.
Ta dva relativno nova napredka pri zdravljenju melanoma sta znatno podaljšala preživetje, vendar imata oba svoje prednosti in pomanjkljivosti.
Zgodnje študije, namenjene kombiniranju obeh pristopov, so bile neuspešne (neželenih učinkov je bilo preveč), vendar so štiri nedavna klinična preskušanja zdaj pokazala, da lahko kombinacija izboljša rezultate več kot enega od pristopov in ima obvladljive neželene učinke.
Pred razpravo o potencialnih koristih in tveganjih kombiniranja ciljno usmerjene terapije z zdravili za imunoterapijo za melanom je koristno, da ta dva pristopa preučimo ločeno glede na njihovo lastno koristi in tveganja.
Številni ljudje se še vedno morajo odločiti med temi načini zdravljenja in tudi tistim, ki se odločijo za kombinirano zdravljenje, je koristno vedeti, kakšne koristi in tveganja imajo posamezna zdravila.
Ciljna terapija (zaviralec BRAF in zaviralec MEK)
Medtem ko imajo nekateri raki številne genetske spremembe, ki "poganjajo" rast tumorja, imajo nekateri raki specifične genske mutacije ali druge genomske spremembe, ki so v prvi vrsti odgovorne za rast tumorja. Geni kodirajo beljakovine, ti proteini pa na nek način delujejo kot signali za spodbujanje rasti tumorja.
Zdravila, ki ciljajo na te specifične beljakovine ali poti pri rasti raka, se imenujejo ciljna terapija in ker ovirajo pot, zaradi katere rak raste, lahko pogosto (vsaj začasno) ustavijo njegovo rast.
Ker ciljne terapije ciljajo na določene poti, ponavadi delujejo pri velikem številu ljudi, ki imajo tumorje z določeno mutacijo. Zaradi tega mehanizma imajo običajno manj neželenih učinkov kot zdravljenje, kot je kemoterapija.
Ciljna terapija za ljudi z BRAF V600 pozitivnim melanomom vključuje uporabo zaviralca BRAF in zaviralca MEK. Medtem ko se pri večini ljudi razvije odpornost, je čas, ko se odpor razvije, daljši, ko se uporablja kombinacija. Zdi se nerazumljivo, vendar je pojavnost neželenih učinkov dejansko manjša pri ljudeh, ki prejmejo kombinacijo obeh zaviralcev in ne samo zaviralca BRAF.
Zdravila s ciljno terapijo upočasnijo ali ustavijo rast raka, vendar raka (z redkimi izjemami) ne ozdravijo. Če se zdravila ustavijo, začne rak znova rasti.
Prednosti in slabosti
Jasna prednost ciljne terapije pred imunoterapijo (kadar je treba izbirati med njima) je, da ciljne terapije delujejo na večji delež ljudi.
Največja pomanjkljivost ciljne terapije je, da se odpornost razvije sčasoma (običajno v devetih mesecih do 12 mesecev po začetku zdravljenja). Za razliko od imunoterapije je treba zdravila dolgoročno nadaljevati, da bodo učinkovita, kar je lahko zelo drago.
Nekaj nedavnih študij kaže, da so trajni odzivi (dolgoročni odzivi) včasih možni samo s ciljno terapijo. Študija iz leta 2020 ugotavlja, da ima do 20% ljudi trajne odzive (odzivi, ki trajajo dlje kot pet let) s temi zdravili.
Študija iz leta 2019, ki je proučevala kombinacijo tafinlarja (dabrafeniba) in mekinista (trametiniba) v petletnem obdobju. Ugotovili so, da je imela približno tretjina ljudi z mutacijo BRAF V600E ali V600K dolgoročno korist od zdravil.
Da bi odpravili to odpornost, so raziskovalci preučevali možnost dodajanja zdravila za imunoterapijo (spodaj) in blokirali druga področja na poti.
Zdravila za ciljno terapijo
Obstaja več različnih zaviralcev BRAF in MEK, kar lahko zmede, če preučimo možnosti kombinacije.
Trenutno na voljo zaviralci BRAF vključujejo:
- Zelboraf (vemurafenib): To je bilo prvo zdravilo, odobreno leta 2011 za mutacije BRAF V600E.
- Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar je bil odobren (v kombinaciji z mekinistom) leta 2013 za mutacije V600 E in V600K.
- Braftovi (encorafenib)
Zaviralci MEK vključujejo:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (kobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Imunoterapija
Imunoterapija je pristop k raku, ki za zdravljenje raka uporablja imunski sistem ali principe imunskega sistema.
Obstaja veliko vrst imunoterapije, inhibitorji kontrolnih točk pa so kategorija, ki se trenutno uporablja za zdravljenje melanoma. Ta zdravila delujejo tako, da našemu imunskemu sistemu v bistvu "odstranijo zavoro", da se lahko borijo proti rakavim celicam. Naš imunski sistem se zna boriti proti raku, toda raki so našli načine, kako se "skriti" pred imunskim sistemom, včasih tako, da v pomoč rekrutirajo normalne celice v telesu (tumorsko mikrookolje).
Prednosti in slabosti
Prednost zaviralcev kontrolnih točk pred ciljnim zdravljenjem je možnost, da se bo oseba dolgoročno / trajno odzvala na zdravilo (kar se imenuje trajni odziv). Trajen odziv sicer ni sinonim za zdravilo, toda pri nekaterih ljudeh bo rast njihovega raka dalj časa nadzorovana; morda mnogo let.
Poleg tega se lahko, v nasprotju z večino zdravljenja raka, korist nadaljuje še dolgo po prenehanju jemanja zdravil (čeprav je kdaj ustaviti zdravljenje še vedno negotovo). To bi lahko bilo teoretično dolgoročno cenejše. Obstaja tudi možnost, čeprav je še prezgodaj vedeti, da bi nekatere ljudi, ki se zdravijo s temi zdravili, lahko pozdravili. Razlog je v tem, da zdravila lahko povzročijo, da telo sproži imunski odziv na raka, ki se nadaljuje še dolgo po tem, ko zdravila odvzamejo.
Velika pomanjkljivost je, da se na imunoterapijo (zaviralce kontrolnih točk) odzove manj ljudi.
Zdravila za imunoterapijo
Nekateri zaviralci kontrolnih točk, ki so bili uporabljeni z melanomom, vključujejo:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Izzivi pri primerjanju ciljne terapije in imunoterapije
Pomembno je omeniti, da je težko primerjati študije, ki obravnavajo ciljno usmerjene terapije, samo z imunoterapijami. Študije, ki preučujejo učinek zdravil za imunoterapijo na melanom, pogosto preučijo vse, ki imajo ta zdravila, ne glede na to, ali imajo mutacijo BRAF ali ne. Študije usmerjene terapije vključujejo samo ljudi, ki imajo tumorje z mutacijami BRAF.
Ker imajo melanomi, ki vsebujejo mutacije BRAF, običajno drugačno prognozo kot tisti, ki jih nimajo, teh študij ni mogoče neposredno primerjati.
Bo rak kdaj ozdravljen?Trojna terapija
Medtem ko so bili zgodnji poskusi kombiniranja teh dveh oblik zdravljenja neuspešni (preveč neželenih učinkov), so novejša preskušanja pokazala, da lahko kombinacija včasih izboljša preživetje z razumnimi neželenimi učinki.
Omeniti velja štiri ločena klinična preskušanja z različnimi kombinacijami:
- Klinično preskušanje z Imfinzi, Zelboraf, in Cotellic. Vpisanih je bilo 39 bolnikov.
- Klinično preskušanje z spartalizumab, Tafinlar, in Mekinist. Vpisanih je bilo 36 bolnikov.
- Klinično preskušanje z Keytruda, Tafinlar, in Mekinist. Vpisanih je bilo 15 ljudi.
- V klinično preskušanje (po zgornjem preskusu) sta bili vključeni dve skupini. Eden uporabljen Keytruda, Tafinlar, in Mekinist drugi pa prejeli Tafinlar, mekinistin placebo (60 oseb).
Na splošno so bile stopnje odziva (63% do 75%) pri kombinaciji zdravljenja višje, kot bi pričakovali samo pri imunoterapiji. Stopnje odziva so se v različnih študijah spreminjale, vendar so pri ciljni terapiji približno 75% in pri imunoterapiji 33% do 40%.
Mediana trajanja odziva (kako dolgo je odziv trajal) je bila daljša kot običajno pri ciljni terapiji ali samo pri imunoterapiji, veliko število ljudi pa je imelo trajen odziv, ki se je nadaljeval v času objave študije.
Na primer, v eni študiji je bila stopnja objektivnega odziva 71,8%, mediana trajanja odziva 17,4 meseca in 39,3% ljudi se je ob objavi študije še naprej odzivalo na zdravilo (študija se nadaljuje kot preskušanje faze III) .
V študiji, ki je kombinirano zdravljenje primerjala s ciljno terapijo in placebom, so bili izboljšani rezultati. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila približno šest mesecev daljša.
Mehanizem
Namesto da bi zgolj koristili več drogam, se zdi, da bi bila kombinacija teh terapij sinergična.
Na primer ciljno usmerjene terapije lahko pomagajo preprečiti širjenje raka, medtem ko zdravilo za imunoterapijo stimulira imunski sistem, da napada rakave celice, ki so prisotne. Obstaja nekaj dokazov, da je temu tako, saj imajo tumorji pri ljudeh, ki so prejemali tripletno zdravljenje, v svojih tumorjih v povprečju več celic T (zaviralci BRAF lahko povečajo sposobnost T celic, napolnjenih z imunoterapijo, da prodrejo v tumor).
Obstajajo tudi podrobni mehanizmi, ki jih je mogoče obravnavati tukaj, na primer kako lahko kombinacija vpliva na območje okoli tumorja (tumorsko mikrookolje) in imunski nadzor.
Uporabe
Triplet terapija je še vedno v preiskavi, čeprav so v teku aktivna klinična preskušanja in se lahko uporaba v bližnji prihodnosti veliko bolj razširi.
Triplet terapija je namenjena ljudem z metastatskim ali neoperabilnim (lokalno napredovalim) melanomom in bo verjetno odobrena kot prva linija zdravljenja. Uporablja se lahko samo za ljudi, ki imajo BRAF pozitiven melanom (približno 50% ljudi z metastatskim melanomom), saj lahko zaviralci BRAF dejansko povečajo rast tumorjev, ki nimajo mutacij BRAF.
Posebna klinična preskušanja za zdravljenje s tripleti imajo pogosto posebne zahteve, ki jih je treba izpolniti za sodelovanje, na primer splošno dobro zdravstveno stanje (stanje dobrega delovanja) in še več.
Testiranje
Testiranje mutacij BRAF se lahko opravi bodisi prek vzorca tkiva (iz biopsije) bodisi prek vzorca krvi (tekoča biopsija). Vsaka metoda ima prednosti in slabosti, v nekaterih primerih pa onkologi priporočajo testiranje obeh, če je le mogoče.
Obstajata dva koncepta, ki sta pogosto zmedena za ljudi, ki razmišljajo o ciljni terapiji. Eno je heterogenost ali kako se tumorji lahko razlikujejo v različnih regijah. Na primer, melanom je lahko BRAF pozitiven v eni regiji in negativen v drugi.
Drug zahteven koncept je neskladje oziroma kako se lahko tumorji sčasoma spremenijo. Tumor, ki je sprva BRAF negativen, lahko postane BRAF pozitiven, ko napreduje ali se širi. Raki se nenehno spreminjajo in razvijajo nove mutacije, vključno s tistimi, ki spodbujajo rast raka.
Pred uporabo tripletne terapije
Pred uporabo terapije s tripleti je pomembno razumeti potencialna tveganja in koristi za vas kot posameznika. V kliničnih preskušanjih in z novo odobrenimi zdravili morate vedeti tudi, da občasni ali redki neželeni učinki terapije morda še niso bili opaženi. Poprodajni nadzor zdravil včasih razkrije škodljive učinke, ki prej niso bili opaženi ali predvideni.
Zdravila in odmerki
Odmerki in razpored zdravil se razlikujejo glede na specifično kombinacijo uporabljenih zdravil. Kot smo že omenili, se ocenjuje več različnih kombinacij zaviralcev BRAF / MEK in zdravil za imunoterapijo.
Zaviralci BRAF in MEK se jemljejo peroralno, najpogostejša zdravila pa dvakrat na dan na tešče. Pomembno je, da se s svojim zdravnikom pogovorite o tem, kaj storiti, če slučajno izpustite odmerek. Zaviralci kontrolnih točk se dajejo intravensko v infuzijskem centru.
Stranski učinki
Specifični neželeni učinki, ki jih lahko pričakujete, se razlikujejo glede na posamezna zdravila, ki vam jih predpišejo.
- Neželeni učinki na zaviralce BRAF / MEK vključujejo zadebelitev kože in izpuščaje, drisko, vročino, mrzlico, bolečine v sklepih in utrujenost.
- Najpogostejši neželeni učinki zaviralcev kontrolnih točk vključujejo vnetja (pljuč, kože, prebavil in še več) in endokrine težave (kot je hipotiroidizem).
Nekoliko presenetljivo je, da kombinacija zaviralca BRAF in zaviralca MEK povzroča manj neželenih učinkov kot katero koli zdravilo, ki se uporablja samostojno
Opozorila in interakcije
Pri starejših ljudeh je tveganje za neželene učinke z zaviralci BRAF povečano, zato je treba ljudi, starejše od 75 let, natančno spremljati.
Zaviralcev BRAF ne smejo uporabljati ljudje, ki imajo tumorje, ki ne vsebujejo mutacij BRAF, saj lahko ta zdravila dejansko privedejo do hitrejše rasti raka.
Beseda iz zelo dobrega
Pri zdravljenju metastatskega melanoma je bil dosežen pomemben napredek tako s ciljno terapijo kot z imunoterapijo, zdaj pa kombinacije teh zdravljenj kažejo na še večje izboljšanje preživetja. Če se zdravljenje hitro spreminja, pa je težko najti najnovejše informacije, ki vam bodo pomagale pri odločanju.
Pomembno je zastaviti veliko vprašanj. Koristno je lahko tudi pridobitev drugega mnenja v centru za raka, ki ima zdravnike, specializirane samo za melanom. Povezava z metastatsko skupnostjo raka na melanomu v spletu je lahko tudi neprecenljiva in vir podpore, tudi če izveste najnovejše o svoji bolezni.