Vsebina
- Kako HIV ovira razvoj cepiva
- Ovire za premagovanje
- Spodbujanje široko nevtralizirajočih protiteles
- Obnovitev imunske integritete
- Brcanje in ubijanje latentnega virusa HIV
Na nek način je to poštena ocena, saj še nismo videli uspešnega kandidata za cepivo. Po drugi strani pa so znanstveniki v zadnjih letih dejansko ogromno napredovali in dobili boljši vpogled v zapleteno dinamiko okužbe s HIV in odziv telesa na takšno okužbo. Ta napredek je tako močan, da nekateri zdaj verjamejo, da je cepivo mogoče v naslednjih 15 letih (med njimi dobitnica Nobelove nagrade in soustanoviteljica virusa HIV Françoise Barré-Sinoussi).
Ali bo takšno cepivo cenovno dostopno, varno in enostavno za dajanje in distribucijo po vsem svetu, bomo še videli. Toda zagotovo vemo, da bo treba rešiti številne ključne ovire, če bo kateri koli tak kandidat kdaj presegel fazo dokazovanja koncepta.
Kako HIV ovira razvoj cepiva
Z najbolj temeljnega stališča je prizadevanja za razvoj cepiva proti virusu HIV ovirana zaradi genske raznolikosti virusa samega. Razmnoževalni cikel virusa HIV ni samo hiter (nekaj več kot 24 ur), temveč je nagnjen k pogostim napakam, pri čemer se mutirajo njegove kopije, ki se med prenosom virusa od osebe do osebe rekombinirajo v nove seve. Razvoj enega samega cepiva, ki bi lahko izkoreninilo več kot 60 dominantnih sevov, pa tudi množico rekombinantnih sevov - in to na svetovni ravni - postaja toliko bolj zahteven, ko lahko običajna cepiva ščitijo le pred omejenim številom virusnih sevov.
Drugič, boj proti HIV-u zahteva močan odziv imunskega sistema, in to spet tam, kjer sistemi odpovedo. Tradicionalno specializirane bele krvne celice, imenovane CD4 T-celice, sprožijo odziv s signalizacijo celic morilcev na mesto okužbe. Ironično je, da gre za celice, ki jih HIV cilja na okužbo. S tem HIV ometa sposobnost telesne obrambe, saj se populacija CD4 sistematično izčrpa, kar ima za posledico morebitno razgradnjo obrambne funkcije, imenovano imunska izčrpanost.
Nazadnje izkoreninjenje virusa HIV ovira sposobnost virusa, da se skrije pred imunsko zaščito telesa. Kmalu po okužbi, medtem ko drugi HIV prosto kroži v krvnem obtoku, se podmnožica virusa (imenovana provirus) vgradi v skrita celična svetišča (imenovana latentni rezervoarji). Ko je HIV v teh celicah, je zaščiten pred odkrivanjem.
Namesto da okuženi in ubije gostiteljsko celico, se latentni HIV razdeli ob gostitelju z nedotaknjenim genskim materialom. To pomeni, da lahko tudi "skriti" HIV, ki ga HIV prosto kroži, reagira in okužbo začne na novo.
Ovire za premagovanje
V zadnjih letih je postalo jasno, da bo za premagovanje teh ovir potrebna večstranska strategija in da en sam pristop verjetno ne bo dosegel ciljev, potrebnih za razvoj sterilizacijskega cepiva.
Glavne komponente te strategije bi morale zato obravnavati:
- Načini za nevtralizacijo množice genetskih sevov HIV
- Načini spodbujanja ustreznega imunskega odziva, potrebnega za zaščito
- Načini za vzdrževanje integritete imunskega sistema
- Načini za čiščenje in ubijanje latentnih virusov
Pri mnogih predlaganih strategijah je bil dosežen napredek z različno stopnjo učinkovitosti in uspešnosti, ki ga je mogoče približno opredeliti na naslednji način:
Spodbujanje široko nevtralizirajočih protiteles
Med ljudmi, ki živijo s HIV, je podskupina posameznikov, znanih kot elitni nadzorniki (EC), za katere se zdi, da imajo naravno odpornost proti virusu HIV. V zadnjih letih so znanstveniki začeli prepoznavati specifične genske mutacije, za katere menijo, da jih prinaša ta naravni, zaščitni odziv. Med njimi je podskupina specializiranih obrambnih proteinov, znanih kot široko nevtralizirajoča protitelesa (ali bNAbs).
Protitelesa telo branijo pred določenim povzročiteljem bolezni (patogenom). Večina jih je nevtralizirajočih protiteles, kar pomeni, da uničijo le eno ali več vrst patogenov.
Nekateri nedavno odkriti bNAbs lahko ubijejo širok spekter različic virusa HIV - v nekaterih primerih do 95 odstotkov - in tako omejijo sposobnost virusa, da se okuži in razširi.
Do danes znanstveniki še niso našli učinkovitega načina za spodbujanje odziva bNAb na ravni, na katerih bi se lahko štel za zaščitne, in da bi tak odziv verjetno trajal mesece ali celo leta. Zadeve še bolj otežuje dejstvo, da še ne vemo, ali bi lahko stimulacija teh bNAb škodovala - ali bi lahko delovala proti lastnim celicam telesa in izničila morebitno koristno zdravljenje.
Ob tem je velik poudarek namenjen neposrednemu cepljenju bNAbs na ljudi z ugotovljeno okužbo s HIV. Zdi se, da en tak bNAb, znan kot 3BNC117, ne samo, da blokira okužbo novih celic, ampak tudi očisti okužene s HIV celice. Tak pristop bi lahko nekoč omogočil alternativni ali dopolnilni pristop k terapiji za ljudi, ki so že okuženi z virusom.
Obnovitev imunske integritete
Tudi če bi znanstveniki lahko učinkovito spodbudili proizvodnjo bnAbs, bi verjetno potreboval močan imunski odziv. To velja za velik izziv, saj HIV sam povzroča izčrpavanje imunskega sistema tako, da aktivno uničuje T-celice CD4 "na pomoč".
Poleg tega sposobnost telesa za boj proti HIV s tako imenovanimi "ubijalskimi" CD8 celicami CD8 sčasoma postopoma upada, ko telo doživlja tako imenovano imunsko izčrpanost. Med kronično okužbo se bo imunski sistem nenehno sam uravnaval, da bo zagotovljen, da ne bo pretirano stimuliran (povzroča avtoimunsko bolezen) ali premalo stimuliran (omogoča neovirano širjenje patogenov).
Zlasti med dolgotrajno okužbo s HIV lahko pride do premajhne aktivacije, saj se celice CD4 postopoma izbrišejo in telo postane manj sposobno prepoznati patogena (stanje je podobno kot pri bolnikih z rakom). Ko se to zgodi, imunski sistem nehote "zavira" na ustrezen odziv, zaradi česar je vedno manj sposoben braniti se.
Znanstveniki z univerze Emory so začeli raziskovati uporabo imenovanih kloniranih protiteles ipilimumab, ki bodo morda lahko "sprostile zavore" in poživile proizvodnjo CD-celic T8.
Ena najbolj navdušenih preiskav, ki so trenutno na preskusih s primati, vključuje uporabo onesposobljene "lupine" običajnega virusa herpesa, imenovanega CMV, v katerega so vstavljeni fragmenti SIV, ki ne povzročajo bolezni (primatska različica virusa HIV). . Ko so preiskovanci inokulirani z gensko spremenjenim CMV, se je telo na "lažno" okužbo odzvalo s pospeševanjem proizvodnje CD8 T-celic, da bi se izognili temu, za kar menijo, da je SIV.
Zaradi česar je model CMV še posebej prepričljiv je dejstvo, da se virus herpesa ne izloči iz telesa, kot virus prehlada, ampak se nenehno ponavlja. Ali to zagotavlja dolgoročno imunsko zaščito, še ni določeno, vendar pa zagotavlja prepričljiv dokaz koncepta.
Brcanje in ubijanje latentnega virusa HIV
Ena največjih ovir za razvoj cepiva proti HIV je hitrost, s katero virus lahko vzpostavi latentne rezervoarje, da bi se izognil imunskemu odkrivanju. Menijo, da se to lahko zgodi tudi štiri ure v primeru prenosa analnega spola - hitro se premakne z mesta okužbe na bezgavke - do štiri dni pri drugih vrstah spolnega ali neseksualnega prenosa.
Do danes nismo povsem prepričani, kako obsežni ali veliki so lahko ti rezervoarji, niti njihov potencial za povzročitev virusa (tj. Vrnitev virusa) pri tistih, za katere verjamejo, da so okuženi.
Nekatere najagresivnejše vidike raziskav vključujejo tako imenovano strategijo "kick-kill", ki uporablja stimulativne snovi, ki lahko latentni HIV "izbijejo" iz skrivališča, s čimer sekundarnemu agentu ali strategiji omogočijo, da "ubije" na novo izpostavljeni virus.
V zvezi s tem so znanstveniki dosegli nekaj uspeha z uporabo zdravil, imenovanih zaviralci HDAC, ki se tradicionalno uporabljajo za zdravljenje epilepsije in motenj razpoloženja. Študije so sicer pokazale, da so novejša zdravila HDAC sposobna "prebuditi" mirujoči virus, vendar nobenega še ni uspelo očistiti rezervoarjev ali celo zmanjšati njihove velikosti. Trenutno se upajo na kombinirano uporabo HDAC in drugih novih zdravil (vključno z PEP005, ki se uporablja za zdravljenje vrste kožnega raka, povezanega s soncem).
Bolj problematično pa je dejstvo, da lahko zaviralci HDAC povzročijo toksičnost in zavirajo imunski odziv. Kot rezultat tega znanstveniki preučujejo tudi vrsto zdravil, imenovanih agonisti TLA, za katere se zdi, da lahko spodbudijo imunski odziv, namesto da bi virusa skrivali. Zgodnje študije na primatih so se obetale, ne samo z merljivim zmanjšanjem latentnih rezervoarjev, temveč tudi z znatnim povečanjem aktivacije celic CD8 "morilcev".